Studio osservazionale DIAN (Rete per l’Alzheimer di tipo ereditario dominante – Dominantly Inherited Alzheimer Network) e descrizione del campione

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La rete per l’Alzheimer di tipo ereditario dominante (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN; U01AG032438) studia lo sviluppo della malattia di Alzheimer (Alzheimer’s disease, AD) di tipo ereditario dominante in portatori di mutazioni note rispetto ai relativi fratelli/sorelle non portatori, che fungono da gruppo di controllo naturale. Tutti i partecipanti allo studio osservazionale DIAN vengono valutati longitudinalmente mediante protocolli clinici, cognitivi, genetici, diagnostici per immagini e biomarcatori completi e all’avanguardia, e tutti i dati vengono raccolti in maniera standard e uniforme per l’inserimento in un archivio centrale.

Obiettivi specifici dello studio osservazionale DIAN

  1. Istituire un registro internazionale multicentrico di individui (portatori e non portatori di mutazioni, asintomatici e sintomatici) che siano adulti figli biologici di un genitore portatore di una mutazione nota causativa della malattia di Alzheimer nei geni APP, PSEN1 o PSEN2, all’interno del quale gli individui vengano valutati in maniera uniforme all’ingresso e in seguito longitudinalmente con strumenti standard quali:
    1. Batterie cliniche e cognitive di set di dati uniformi (Uniform Data Set, UDS) e ulteriori misure neuropsicologiche e della personalità
    2. Protocolli dell’Iniziativa di Neuroimaging per la malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI) a livello strutturale (risonanza magnetica per immagini [RMI]), funzionale (tomografia ad emissioni di positroni con 18fluorodeossiglucosio [18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography, FDG PET]) e di neuroimaging attraverso tomografia ad emissioni di positroni con tracciante per amiloide (composto B di Pittsburgh [Pittsburgh Compound-B, PIB-PET])
    3. In conformità con i protocolli ADNI, raccolta di campioni biologici (sangue, liquido cerebrospinale [LCS]) per l’analisi del DNA e dosaggi per biomarcatori putativi di malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease, AD)
    4. Esame istopatologico uniforme del tessuto cerebrale in soggetti sottoposti ad autopsia
  2. Negli individui asintomatici, confrontare i portatori e i non portatori di mutazioni per determinare l’ordine di comparsa delle variazioni negli indicatori clinici, cognitivi, di neuroimaging e nei biomarcatori della malattia di Alzheimer prima del verificarsi della demenza.
  3. Negli individui sintomatici, confrontare i rispettivi fenotipi clinici e neuropatologici della malattia di Alzheimer autosomica dominante (autosomally dominant Alzheimer’s disease, ADAD) con quelli della malattia di Alzheimer “sporadica” ad insorgenza tardiva (utilizzando i set di dati stabiliti da ADNI e dal centro nazionale di coordinamento per l’Alzheimer [National Alzheimer’s Coordinating Center, NACC]).
  4. Mantenere una banca dati integrata contenente tutte le informazioni ottenute dagli individui presenti nel registro per consentire le analisi sia tra i vari domini di dati che al loro interno, ed anche per divulgare con semplicità i dati agli sperimentatori qualificati.

Il progetto DIAN (Rete per l’Alzheimer di tipo ereditario dominante – Dominantly Inherited Alzheimer Network) è sostanzialmente supportato dai protocolli di imaging di ADNI (Iniziativa di Neuroimaging per la malattia di Alzheimer) e dallo studio cooperativo sulla malattia di Alzheimer (Alzheimer’s Disease Cooperative Study, ADCS). Questo supporto rafforza notevolmente l’obiettivo del progetto DIAN di ottenere dati in maniera standard e uniforme fornendo un monitoraggio clinico e cognitivo di tutti i centri DIAN, fornendo valutazioni neuropatologiche uniformi dei casi DIAN sottoposti ad autopsia ed estendendo le procedure standardizzate alla raccolta di immagini e biomarcatori e al controllo di qualità attraverso protocolli ADNI convalidati.

Caratteristiche del campione (mirato)

  • Fino a 600 partecipanti di età pari o superiore a 18 anni
  • Membri di una famiglia con una nota mutazione patogenetica per la malattia di Alzheimer; deve essere figlio di un genitore malato, sebbene la mutazione possa essere identificata in parenti consanguinei (attualmente in uno dei tre geni: APP, PSEN1, PSEN2).
  • 80% asintomatici e 20% sintomatici
  • Il 50% del campione asintomatico sarà portatore di mutazione e il 50% sarà non portatore (in accordo con l’ereditarietà autosomica dominante)
  • Distribuzione dell’età in modo tale che il 50% rientri in un intervallo di 3 anni rispetto all’età del genitore all’esordio della malattia (Age At Onset, AAO) e il 30% abbia un’età compresa tra 3 e 10 anni prima dell’AAO

Criteri di inclusione

  • Consenso informato scritto ottenuto dal partecipante e da un informatore prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
  • Il partecipante ha almeno >18 anni compiuti ed è figlio di un individuo malato (evidenza clinica o risultato del test genetico) che abbia un albero genealogico caratteristico per una mutazione nota per malattia di Alzheimer autosomica dominante.
  • Il partecipante è cognitivamente normale oppure se presenta demenza non richiede assistenza in casa di cura.
  • Il partecipante ha identificato due persone (minimo una) che non sono suoi consanguinei (es. fratelli/sorelle) e che possono fungere da informatori per lo studio.
  • Il partecipante parla correttamente la lingua inglese ad un livello pari o superiore al 6° grado [Nota: sebbene inizialmente la partecipazione alla rete per l’Alzheimer di tipo ereditario dominante (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN) fosse limitata ai soggetti di lingua inglese, i protocolli DIAN  sono attualmente in fase di traduzione in altre lingue.].

Frequenza delle visite

Tutti i partecipanti asintomatici dello studio DIAN, ad eccezione di quelli che hanno 5 anni in più rispetto all’età prevista per l’insorgenza dei sintomi, dovranno presentarsi a visite di persona ogni due anni. Se il partecipante salta una visita di follow-up che deve essere condotta di persona, sarà necessario programmare un’altra visita di persona l’anno successivo.

I partecipanti asintomatici che hanno un’età ≥ 5 anni rispetto all’età di esordio stimata non dovranno effettuare le visite in persona ma effettueranno dei follow-up telefonici (visite da remoto) fino al termine dello studio, a meno che il partecipante non sia consapevole di essere portatore di una mutazione per la malattia di Alzheimer autosomica dominante (Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease, ADAD) ed abbia comunicato tale informazione al coordinatore/personale dello studio. In questo caso, verrà mantenuto il programma di visite di persona ogni due anni.

I partecipanti sintomatici (punteggio alla scala Clinical Dementia Rating CDR >0) dovranno presentarsi a visite di persona ogni anno e continueranno lo studio fino a quando si otterranno dati utili e il carico del partecipante sarà ridotto al minimo.

Nel periodo di tempo tra una visita di persona e la successiva, verrà effettuato un follow-up telefonico con il partecipante asintomatico e con l’informatore per ottenere aggiornamenti sui cambiamenti cognitivi. Qualora, durante un contatto telefonico con un partecipante DIAN asintomatico, emergesse un iniziale declino cognitivo, indipendentemente dalla consapevolezza dello stato di mutazione, la persona sarà invitata a presentarsi ad una visita in clinica.

Procedure

Tutti i partecipanti sono invitati a sottoporsi a:

  • Valutazione clinica
  • Valutazione cognitiva
  • Prelievo di sangue per l’analisi genetica
  • Risonanza Magnetica (RMI)
  • Tomografia ad emissioni di positroni con 18fluorodeossiglucosio (FDG PET)
  • Tomografia ad emissioni di positroni con tracciante per amiloide (PIB-PET)
  • Tomografia ad emissione di positronicon tracciante per Tau (TAU PET, solo in alcuni centri)
  • Puntura lombare per prelievo di liquido cerebrospinale (LCS) e prelivo ematico a digiuno
  • Autopsia (se applicabile)

La partecipazione a tutte le valutazioni è opportuna, ma non obbligatoria, ad eccezione delle batterie cliniche e cognitive. La valutazione clinica, la RMI, la PIB PET, la FDG PET, i test psicometrici e le analisi sul liquido cerebrospinale possono essere completati in alcuni giorni o nel corso di più visite distribuite nell’arco di un periodo non superiore a 12 settimane. Tutti i partecipanti sono invitati a fornire l’autorizzazione all’autopsia in caso di morte.