DIAN 观察性研究和样本描述

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显性遗传阿尔茨海默氏症研究网络 (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN; U01AG032438) 研究那些已确诊携带显性遗传阿尔茨海默氏症 (Alzheimer’s Disease, AD)突变基因之患者身上的疾病进展过程，并与患者的那些未携带突变基因的兄弟姐妹（作为自然发生的对照组）进行比较。所有 DIAN 参与者都是使用综合的、最先进的临床、认知、遗传、成像和生物标记方案进行长期纵向评估，所有的数据都以标准而统一的方式收集到一个中央数据库中。

DIAN 的具体目标

  1. 建立一个全球多中心的个人（突变携带者和非携带者；无症状者和有症状者）登记库。这些人士的生父或生母的淀粉样前体蛋白 (Amyloid Precusor Protein, APP)、早老素-1 (PSEN1) 或早老素-2 (PSEN2) 基因中有一个已知的会导致罹患阿尔茨海默氏症的突变。使用以下标准工具，以统一的方式对这些人士进行登记时的评估和后续的长期纵向评估：
    1. 统一数据集 (Uniform Data Set, UDS) 的临床和认知成套测验以及其它神经心理和人格量表
    2. 阿尔茨海默氏症神经成像协作组织 (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI) 结构（磁共振成像 (MRI)、功能性（18 氟脱氧葡萄糖正电子发射断层摄影术 (Fluorodeoxyglucose Positron Emission Tomography, FDG PET)）以及淀粉样蛋白成像（B 型匹兹堡复合物 (Pittsburgh Compound-B, PIB)）PET 方案。
    3. 根据阿尔茨海默氏症神经成像协作组织 (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI) 方案，收集生物体液（血液；脑脊髓液）用于脱氧核糖核酸 (Deoxyribonucleic Acid, DNA) 分析以及阿尔茨海默氏症的可能生物标志物分析
    4. 对尸检对象的脑组织进行统一的组织病理学检查
  2. 在无症状个体中，比较突变携带者和非携带者，以确定在痴呆发生之前，阿尔茨海默氏症在临床、认知、神经成像和生物标志物指标方面所发生变化的先后顺序。
  3. 在有症状的个体中，比较常染色体显性阿尔茨海默氏症 (Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease, ADAD) 和晚发性“散发性”阿尔茨海默氏症在临床和神经病理表型方面的区别（使用 ADNI 和 National Alzheimer’s Disease Coordination Center (NACC) 建立的数据集）。
  4. 维持一个综合的数据库（包括从登记库的个人那里获得的所有信息），确保在不同数据域之内和不同数据域之间进行分析，并且以用户友好的方式向合格的研究员分发数据。

阿尔茨海默氏症神经成像协作组织 (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI) 的成像方案和 Alzheimer’s Disease Cooperative Study (ADCS) 让 DIAN 获得了实质上的帮助。这种帮助明显有利于 DIAN 实现以标准而统一的方式获得数据。这种帮助体现在：借助成熟的 ADNI 方案，通过提供所有 DIAN 研究中心的临床和认知监控，提供 DIAN 尸检的统一神经病理学评估，将标准化程序推行至图像和生物标志物数据采集与质量控制。

样本特征（目标）

  • 最多 600 名参与者，年满 18 周岁
  • 家族成员携带已知阿尔茨海默氏病致病突变；生父或生母必须携带突变，尽管其血缘亲属中可能发现携带这种突变（目前共有三个基因可能存在突变：淀粉样前体蛋白 (Amyloid Precusor Protein, APP)、早老素-1 (Presenilin-1, PSEN1) 或早老素-2 (Presenilin-2, PSEN2)）。
  • 80% 无症状，20% 有症状
  • 50% 的无症状样本是突变携带者，50% 是非携带者（符合常染色体显性遗传）
  • 年龄分布：50% 的参与者处于其父母发病年龄 (Age At Onset, AAO) 之前的 3 年内，30% 的参与者处于其父母发病年龄之前的 3 到 10 年内。

入选标准

  • 在实施任何与研究有关的程序之前，从参与者和间接来源获得知情同意书。
  • 参与者年满 18 岁，其生父或生母携带突变（临床上或通过测试）且其谱系中有一个已知的常染色体显性阿尔茨海默氏症基因突变。
  • 参与者认知正常；如果是精神错乱的参与者，则该参与者无需家庭护理。
  • 参与者已确定两位（至少一位）不是其全血缘兄弟姐妹，并且该兄弟姐妹可以作为此项研究的间接来源。
  • 参与者英语流利，达到六年级水平 [注意：开始时仅限说英语的人士参与 DIAN，但是目前我们正在把 DIAN 研究方案翻译成其他语言。]。

复诊频率

除了比预计症状发作年龄大 5 年或以上的参与者，所有无症状阿尔茨海默氏症患者每隔一年亲自前来复诊一次。如错过亲自复诊，那么应安排该参与者在下一年亲自复诊。

比预计症状发作年龄大 5 年或以上的无症状参与者，将停止亲自复诊，并改成每年进行远程随访（电话），直到研究终止，除非参与者知道自己的腺苷脱氨酶-d (Adenosine Deaminase-d, ADAD) 突变为阳性并向协调员/研究者披露这一信息。在这种情况下，参与者将保持每隔一年的亲自复诊。

有症状的参与者（临床评估的临床数据存储库 (Clinical Data Repository, CDR > 0)）将每年亲自复诊一次；只要能获得有用的数据，并且能将参与者的负担降至最低，参与者就继续每年亲自复诊一次。

在两次亲自复诊的间隔期间，将采用电话随访的方式向无症状的参与者和间接来源询问其认知变化情况。对于所有无症状的 DIAN 参与者，无论他们是否知道自身的突变状况，如果远程随访发现其认知能力下降，则会邀请其进行一次亲自复诊。

程序

邀请所有参与者完成：

  • 临床评估
  • 认知评估
  • 用于基因分析的血液
  • MRI (3T)
  • FDG PET
  • B 型匹兹堡复合物 (PIB) PET
  • Tau PET（仅在参与此研究项目的研究中心进行）
  • 腰椎穿刺抽取脑脊液；空腹血
  • 尸体解剖（可能）

除了临床评估和认知成套测验是必须参与的，希望参与者参与所有评估（但不强制）。临床评估、MRI、PET PIB、FDG PET、心理测试以及 CSF 研究可能在几天内或几次就诊内完成，但不超过 12 周。邀请所有参与者同意在死亡后被尸检。