DIAN 관찰연구 및 검체 설명

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우세 유전 알츠하이머병 네트워크(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN; U01AG032438)는 자연적으로 발생하는 대조군 역할을 하는 비보유자 형제와 확인된 돌연변이 보유자의 우세 유전 알츠하이머병(AD)의 발달을 비교 연구합니다. 모든 DIAN 참여자는 포괄적이고 최첨단으로 된 임상, 인지, 유전, 영상 및 생체표지 프로토콜을 사용하여 종단 평가를 하며, 모든 데이터는 중앙 저장소에 입력하기 위해 일정한 표준 방식으로 수집합니다.

DIAN의 구체적인 목표

APP, PSEN1 또는 PSEN2 유전자에서 알츠하이머병(AD)의 원인이 된다고 알려진 돌연변이 보유 부모의 생물학적 성인 자녀 개인들(돌연변이 보유자 및 비보유자, 무증상 및 유증상)로 이루어진 국제적 다기관 등록 체계를 구축하고, 입력 시 일정한 방식으로 그리고 그 이후에 다음과 같은 표준 도구를 사용하여 종단 평가를 하게 됩니다:
1. 표준 데이터 세트(Uniform Data Set, UDS)의 임상 및 인지 배터리 그리고 추가 신경심리학 및 성격 측정
2. 알츠하이머병 신경영상 이니셔티브(Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI) 구조적(자기 공명 영상, 또는 MRI), 기능적(18Fluorodeoxyglucose를 이용한 양전자방출단층촬영, 또는 FDG PET), 아밀로이드 영상(피츠버그 복합체 B, 또는 PIB) PET 프로토콜
3. ADNI 프로토콜에 따라, DNA 분석 및 알츠하이머병의 추정 생체지표에 대한 분석을 위한 생물학적 유체[혈액, 뇌척수액(CSF)] 수집
4. 부검을 받는 개인의 대뇌 조직에 대한 일정한 조직병리학 검사
무증상 개인의 경우, 돌연변이 보유자와 비보유자를 비교하여 치매 발병 이전에 알츠하이머병의 임상, 인지, 신경 영상 및 생체지표의 변화가 발생하는 순서를 결정합니다.
유증상 개인의 경우, 임상 및 신경병리학적 표현형을 늦게 발병하는 “산발성” 알츠하이머병의 상염색체 우성 알츠하이머병(ADAD)과 비교합니다(ADNI 및 NACC로 구축된 자료 세트 이용).
개인들로부터 받은 모든 정보를 통합하는 통합 데이터베이스를 등록체계에 관리하여 여러 데이터 도메인 내에, 도메인 사이에 그리고 도메인 중에서 분석을 허용하고 그 데이터를 유자격 시험책임자에게 사용자 친화적인 방법으로 전달하기도 합니다.

DIAN는 ADNI의 영상 프로토콜 및 알츠하이머병 협력 연구(Alzheimer’s Disease Cooperative Study, ADCS)에서 상당한 지원을 받습니다. 이러한 지원은 모든 DIAN 기관의 임상 및 인지 모니터링을 제공하고, 부검된 DIAN 사례에 대한 일정한 신경병리학적 평가를 제공하고, 확립된 ADNI 프로토콜을 통해 표준화된 절차를 영상 및 생체지표 자료 수집 및 품질 관리로 확대함으로써 일정한 표준 방식으로 데이터를 확보하기 위한 DIAN의 목표를 현저히 강화시킵니다.

검체 특성(목표 대상)

최대 참여자 600명, 만 18세 이상
알츠하이머병에 대한 알려진 병원성 돌연변이가 있는 가족의 구성원; 돌연변이(현재 세 가지 유전자인 APP, PSEN1, PSEN2 중 하나에 있음)가 혈연관계가 있는 친족 중에서 확인될 수도 있지만, 반드시 보유자 부모의 자녀이어야 함.
80% 무증상 및 20% 유증상
무증상 검체의 50%는 돌연변이 보유자이고 50%는 비보유자임(상염색체 우성 유전과 일치)
연령 분포 – 50%는 부모의 발병 연령(AAO) 3년 이내이고 30%는 부모의 AAO의 3~10년 전임

선정 기준

일체의 연구 관련 절차를 진행하기 전에 참여자 및 보호자로부터 서면 동의서를 확보한 경우.
참여자가 만 18세이며 상염색체 우성 알츠하이머병에 대해 알려진 돌연변이가 있는 계보 중 (임상적으로 또는 검사를 통해) 보유자의 자녀인 경우.
참여자가 인지적으로 정상인 경우 또는 치매가 있으나 요양원 수준의 간병이 필요하지 않은 경우.
참여자가 형제자매가 아니고 연구를 위해 보호자의 역할을 할 수 있는 두 명(최소 1명)을 확인한 경우.
참여자가 미국 6학년 수준 이상의 영어를 유창하게 구사하는 경우 [참고: DIAN 시험대상자는 일단 영어 구사자만으로 진행되었지만, DIAN 임상시험계획서를 다른 언어로 번역하는 작업이 진행 중입니다.].

방문 횟수

증상이 발병한 것으로 추정되는 나이보다 5살 많은 참여자를 제외한 모든 무증상 DIAN 참여자는 2년에 한 번씩 다시 직접 방문할 것입니다. 후속 방문 기회를 놓친 경우, 참여자는 그 다음 해에 직접 방문할 일정을 잡아야 합니다.

무증상 참여자 중 예상 발병 연령보다 5세 이상 많은 경우 병원 방문을 중단하고 연구가 종료될 때까지 매년 원격 방문(전화 통화)으로 전환될 것입니다(참여자가 ADAD 돌연변이에 양성이며 이 정보를 코디네이터/연구 직원에게 공개한 경우는 제외). 이러한 경우, 참여자는 2년에 한 번씩 방문하는 일정을 유지합니다.

유증상 참여자(임상 평가 시 임상치매척도(CDR) > 0)는 유용한 자료가 확보 중이고 참여자의 부담이 최소화되는 한 매년 직접 방문하고 연구를 계속 진행하게 됩니다.

직접 방문하는 기간 사이에 무증상 참여자 및 보호자와의 전화 후속 조치를 진행하여 인지 변화에 대해 문의합니다. 돌연변이 상태에 대해 알고 있는지와 관계없이 모든 무증상 DIAN 참여자의 경우 원격 방문에서 인지 능력 저하를 확인하는 경우 해당 참여자에게 병원 방문을 하도록 요청하게 됩니다.

절차

모든 참여자가 완료해야 할 사항:

임상 평가
인지 평가
유전 분석용 혈액 검사
MRI (3회)
FDG를 이용한 양전자방출단층촬영(FDG PET)
피츠버그 복합체 B(Pittsburgh Compound B, PIB) PET
타우 PET (참가 기관에서만 가능)
뇌척수액(CSF)에 대한 요추천자 및 공복시 혈액 검사
부검(잠재적)

임상 및 인지적 배터리를 제외하고 모든 평가에 대한 참여가 기대되나 의무사항은 아닙니다. 임상 평가, MRI, PET PIB, FDG PET, 정신수행측정 검사 및 뇌척수액(CSF) 연구는 며칠 또는 12주 동안 진행되는 여러 번의 방문을 통해 완료할 수 있습니다. 모든 참여자에게 사망 시 부검을 허가하도록 요청합니다.