Étude observationnelle DIAN et description de l’échantillon

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Le Réseau sur la maladie d’Alzheimer à transmission autosomique dominante (DIAN ; U01AG032438) étudie le développement de la MA à transmission dominante chez des porteurs avérés de mutations par comparaison avec leurs parents non porteurs qui servent de groupe contrôle. Tous les participants DIAN sont évalués longitudinalement à l’aide de protocoles exhaustifs et de haut niveau, cliniques, cognitifs, génétiques, d’imagerie et de biomarqueurs, et toutes les données sont collectées de façon standard et uniforme pour intégrer un fichier de données central.

Objectifs spécifiques du DIAN

  1. Établir un registre multi-centriques international d’individus (porteurs de mutations et non porteurs ; asymptomatiques et symptomatiques) qui sont les enfants adultes biologiques d’un parent présentant une mutation causative connue des gènes APP, PSEN1 ou PSEN2, et dans lequel les individus sont évalués de façon uniforme à l’entrée dans les études et longitudinalement par la suite, à l’aide d’instruments standards afin d’inclure :
    1. Les batteries de tests cliniques et cognitifs de l’Uniform Data Set (UDS) ainsi que des tests neuropsychologiques et de personnalité supplémentaires
    2. Les protocoles TEP d’imagerie structurelle (imagerie par résonance magnétique, ou IRM), fonctionnelle (tomographie par émission de positrons au 18-fluorodésoxyglucose ou TEP FDG) et de l’amyloïde (composé B de Pittsburgh, ou PIB) de l’initiative de neuroimagerie de la maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative ; ADNI)
    3. Conformément aux protocoles de l’ADNI, collecte de fluides biologiques (sang, LCR) aux fins d’analyse d’ADN et analyses de biomarqueurs putatifs de la MA
    4. Examen histopathologique homogène de tissu cérébral d’individus faisant l’objet d’une autopsie
  2. Chez les individus asymptomatiques, comparer les porteurs de mutations aux non-porteurs afin de déterminer la séquence de survenue des changements des indicateurs cliniques, cognitifs, de neuroimagerie et de biomarqueurs de la MA avant l’apparition de la démence.
  3. Chez les individus symptomatiques, comparer leurs phénotypes cliniques et neuropathologiques avec la maladie d’Alzheimer à transmission autosomique dominante à ceux de la MA « sporadique » à début tardif (en utilisant les ensembles de données établis par l’ADNI et le NACC).
  4. Maintenir une base de données intégrée incorporant l’ensemble des informations obtenues auprès des individus présents dans le registre afin de permettre des analyses des différentes données, et également pour transmettre les données aux investigateurs qualifiés de façon adaptée.

DIAN est soutenu de façon importante par les protocoles d’imagerie de l’ADNI et par l’étude coopérative sur la maladie d’Alzheimer (Alzheimer’s Disease Cooperative Study ; ADCS). Ce soutien renforce particulièrement l’objectif du réseau DIAN d’obtenir des données de manière homogène et standardisée par le biais d’un suivi clinique et cognitif sur l’ensemble des sites DIAN, fournissant des évaluations neuropathologiques uniformes des cas DIAN autopsiés, et étendant les procédures standardisées à la collecte de données d’imagerie et de biomarqueurs, ainsi qu’au contrôle de la qualité par le biais des protocoles établis selon l’ADNI.

Caractéristiques de l’échantillon (ciblé)

  • Jusqu’à 600 participants, âgés de 18 ans et plus
  • Les membres d’une famille avec une mutation pathogène de la MA connue ; devant être l’enfant d’un parent atteint, bien que la mutation puisse être identifiée chez des parents consanguins (actuellement sur l’un des trois gènes suivants : APP, PSEN1, PSEN2).
  • 80 % asymptomatiques et 20 % symptomatiques
  • 50 % de l’échantillon asymptomatique sera constitué de porteurs de mutations, et 50 % de non-porteurs (conforme à une transmission autosomique dominante)
  • Répartition par âge de telle sorte que 50 % aient un âge compris dans un intervalle de 3 ans de l’âge de survenue de la maladie chez le parent malade, et 30 % dans un intervalle de 3 à 10 ans avant l’âge de survenue de la maladie chez le parent malade

Critères d’inclusion

  • Consentement éclairé écrit obtenu du participant et d’une source collatérale préalablement à toute procédure associée à l’étude.
  • Le participant est âgé de > 18 ans inclus et est l’enfant d’un individu atteint (confirmation clinique ou par test) avec une ascendance présentant une mutation connue de la MA à transmission autosomique dominante.
  • Le participant est normal sur le plan cognitif, ou en cas de démence, ne requiert pas de soins infirmiers à domicile.
  • Le participant a identifié deux personnes (au minimum une) qui ne sont pas ses frères/sœurs de sang et pouvant servir de source d’informations complémentaires pour l’étude.
  • Le participant parle couramment anglais, avec un niveau de sixième ou supérieur [Remarque : Bien que la participation à DIAN était à l’origine limitée aux anglophones, des traductions des protocoles DIAN sont en cours.].

Fréquence des visites

L’ensemble des participants DIAN asymptomatiques, à l’exception de ceux dont l’âge est supérieur de 5 ans à l’âge estimé de survenue des symptômes, reviendront pour des visites en personne tous les deux ans. Si une visite de suivi en personne est manquée, le participant devra programmer une visite en personne l’année suivante.

Les participants asymptomatiques dont l’âge est ≥ 5 ans de l’âge estimé de survenue cesseront les visites cliniques en personne et passeront à des visites à distance annuelles (appels téléphoniques) jusqu’à la fin de l’étude, excepté si le participant sait qu’il est positif pour une mutation de la MA à transmission autosomique dominante et a divulgué cette information au coordinateur/personnel de l’étude. Dans ce cas, il poursuivra le programme de visites tous les deux ans.

Les participants symptomatiques (CRD > 0 à l’évaluation clinique) seront vus en personne annuellement et continueront dans l’étude aussi longtemps que des données utiles sont obtenues et que la charge sur le participant est minimisée.

Pour les années entre les visites en personne, un suivi téléphonique avec le participant asymptomatique et le partenaire d’étude sera assuré afin d’être informé de changements sur le plan cognitif. Pour l’ensemble des participants DIAN asymptomatiques, indépendamment de leur connaissance ou non de leur statut mutationnel, si une visite à distance identifie un déclin cognitif, le participant sera invité à une visite en clinique.

Procédures

Tous les participants sont invités à effectuer :

  • Évaluation clinique
  • Évaluations cognitives
  • Prise de sang aux fins d’analyse génétique
  • IRM (3T)
  • TEP FDG
  • TEP composé B de Pittsburgh (PIB)
  • TEP Tau (dans les sites participants uniquement)
  • Ponction lombaire pour liquide céphalorachidien (LCR) et sang à jeun
  • Autopsie (possible)

La participation à l’ensemble des évaluations est souhaitée, mais n’est pas obligatoire, à l’exception des batteries de tests cliniques et cognitifs. L’évaluation clinique, l’IRM, la TEP PIB, la TEP FDG, les tests psychométriques, et les études de LCR peuvent être réalisés en l’espace de quelques jours ou lors de plusieurs visites réparties sur une période ne dépassant pas 12 semaines. Tous les participants sont invités à fournir une autorisation d’autopsie dans l’éventualité d’un décès.