Mises à jour sur les recherches de l’Unité des essais cliniques DIAN

Voici les mises à jour les plus récentes concernant les recherches associées à nos essais cliniques :

NOTE DE SERVICE

DATE : 10 décembre 2021

À : Personnes admissibles à la recherche DIAN et DIAN-TU

DE : Randall Bateman, M.D., directeur de DIAN-TU et Eric McDade, directeur adjoint de DIAN-TU

Objet : Nouveaux critères d’admissibilité pour la participation à l’essai Tau NexGen E2814 : une exigence que les participants apprennent leur statut génétique avant l’inscription

Le nouvel essai clinique Tau NexGen E2814 prévu pour DIAN-TU sera lancé dans la plupart des centres en 2022. Cette nouvelle conception de l’essai offrira aux personnes atteintes d’une mutation de la maladie d’Alzheimer familiale autosomique dominante (dominantly inherited Alzheimer’s disease, DIAD) l’accès à des médicaments expérimentaux qui ciblent à la fois l’amyloïde et la protéine tau. Tous les participants recevront le médicament anti-amyloïde et seront également répartis aléatoirement pour recevoir le médicament anti-tau ou le placebo. L’objectif principal de cet essai est de déterminer si ces médicaments peuvent retarder ou prévenir la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires de la protéine tau et limiter la progression de la maladie. Dans le cadre d’essais antérieurs DIAN-TU, les personnes présentant un risque de DIAD n’avaient pas besoin de connaître leur statut génétique pour participer à l’essai. Cependant, comme tous les participants recevront un médicament actif, cet essai Tau NexGen exige que les participants connaissent leur statut génétique et présentent une mutation pour pouvoir participer. DIAN-TU peut aider à organiser des consultations et des tests génétiques cliniques et couvrira le coût de ces services. Veuillez noter que l’essai de prévention primaire, l’essai observationnel DIAN et potentiellement d’autres essais n’exigent toujours pas que les participants connaissent leur statut génétique.

Les chercheurs DIAN-TU reconnaissent les difficultés auxquelles les membres de la famille font face pour découvrir leur statut génétique et ont travaillé dur dans le passé pour préserver la capacité de participer à des essais sans avoir à faire de tests. Cependant, après une délibération et une analyse minutieuses de multiples facteurs liés au nouvel essai, nous ne pouvons plus offrir cette option au groupe Tau NexGen E2814. Comme un traitement anti-amyloïde a été approuvé par la FDA, nous croyons qu’un traitement anti-amyloïde devrait être offert dans le cadre de cet essai. Nous prévoyons également que de futurs traitements optimaux pourraient nécessiter des médicaments amyloïdes et tau. Pour ces raisons, nous avons ajouté un traitement anti-amyloïde à l’essai, en plus du médicament anti-tau/placebo. Vous trouverez ci-dessous un résumé des considérations relatives à la décision selon laquelle seuls les porteurs de mutations sont admissibles à l’essai Tau NexGen E2814 :

Des discussions antérieures avec les membres de la famille et les chercheurs principaux (CP) du centre d’étude sur la nécessité de conseils et d’analyses génétiques ont indiqué la volonté d’envisager d’apprendre le statut génétique, s’il y a accès à un médicament actif (voir les renseignements du sondage ci-dessous). L’essai Tau NexGen E2814 fournit à tous les participants un médicament anti-amyloïde actif (lecanemab) en association avec un anti-tau ou un placebo.
Comme il existe deux médicaments différents administrés en concomitance, chacun avec son propre calendrier, avec plus de visites, d’évaluations et d’examens d’imagerie, il y a une augmentation des activités de l’étude, ou « fardeau », tant pour les participants que pour le personnel de l’étude. Compte tenu de la complexité accrue de l’essai pour le participant et le personnel du centre, l’inscription de participants négatifs aux mutations n’a plus été jugée faisable ou éthiquement conseillée.
Les comités d’éthique (CE) et les comités d’examen de l’établissement (CEE), qui approuvent et supervisent les essais cliniques, ont remis en question des plans qui utilisent des volontaires en bonne santé (pour nos études, cela signifie les participants qui présentent une mutation négative), indiquant que le fardeau de la participation (fréquence des visites, ponctions lombaires, radiations) est trop élevé si le participant ne présente pas de risque (c.-à.-d. n’est pas un porteur de la mutation). Dans ces cas, ces études pourraient ne pas recevoir l’approbation de mener des recherches. L’essai DIAN-TU vise à s’assurer que les essais continuent d’être approuvés et mis à la disposition de la communauté DIAD.
Les personnes inscrites à l’essai clinique DIAN-TU évaluant les traitements anti-amyloïdes solanezumab et ganténérumab ont été invitées à participer à la prolongation ouverte du ganténérumab (PO ganténérumab), qui exigeait la connaissance du statut génétique, car tous les participants étaient assurés de recevoir un traitement actif par ganténérumab. Quatre-vingt-onze pour cent (91 %) des participants connaissaient déjà leur statut ou ont choisi de le connaître à participer à la PO, alors que 9 % ont refusé de connaître leur statut (Figure 1). Ces résultats indiquent que la plupart des participants atteints de DIAD connaissent ou choisissent de connaître leur statut génétique s’ils sont assurés de recevoir un traitement par un médicament actif.

Les résultats d’un sondage envoyé aux participants au registre élargi DIAN en juillet 2021 ont également fourni aux chercheurs des renseignements sur l’incidence de la nécessité de connaître le statut génétique avant la participation à l’essai. Les résultats sont résumés dans le graphique circulaire ci-dessous (Figure 2). Soixante-neuf pour cent (69 %) des personnes interrogées connaissaient déjà leur statut génétique. Parmi les personnes qui ont répondu au sondage et qui ne connaissaient pas leur statut génétique, 21 % ont indiqué qu’ils seraient prêts à connaître leur statut génétique s’ils étaient assurés de recevoir un médicament anti-amyloïde actif en plus d’un anti-tau ou d’un placebo pendant la participation à l’essai, tandis que 10 % ont dit qu’ils ne le seraient pas. En résumé, 90 % des répondants au sondage connaissent ou seraient prêts à connaître leur statut mutationnel pour l’essai.

Le registre élargi DIAN (DIAN Expanded Registry, DIAN EXR) a reçu plusieurs communications de la part de membres de famille et de participants à l’essai au sujet de ce changement. Nous comprenons l’importance de ce changement de critères d’admissibilité pour certains participants DIAD et nous espérons que cette note de service aide à clarifier pourquoi cette décision a été prise. Pour de plus amples renseignements, veuillez consulter le communiqué de presse publié sur le site Web DIAN et le webinaire pour la famille DIADdu 20 novembre 2021.

Si vous participez actuellement à l’évaluation de la fonction cognitive (Cognitive Run-In, CRI) et que vous ne connaissez pas votre statut génétique (et que vous n’êtes pas certain(e) de savoir si vous êtes prêt(e) à connaître votre statut génétique) ou si vous n’êtes pas encore impliqué(e), mais que vous souhaitez en savoir plus, vous pouvez prendre l’une des mesures suivantes :

Communiquez avec DIAN EXR en vous inscrivant à l’adresse https://dian.wustl.edu/our-research/registry/ (si vous n’êtes pas encore inscrit(e))
Envisagez la possibilité de recevoir plusieurs séances de conseil de soutien avec un thérapeute local et professionnel pour vous aider à décider si cela vous convient en ce moment de connaître votre statut génétique.
Discutez de l’essai Tau NexGen avec le chercheur principal de votre centre
Passez en revue le formulaire de consentement pour l’essai Tau NexGen afin d’en apprendre davantage sur les risques/avantages liés à la participation.
Planifiez une séance initiale de conseil génétique pour obtenir des renseignements pertinents sur le risque et le fait de connaître votre statut génétique (Remarque : il est recommandé d’obtenir une assurance vie et de soins de longue durée avant de communiquer avec un conseiller en génétique)

Veuillez communiquer avec le coordonnateur de l’étude ou avec DIAN EXR à l’adresse dianexr@wustl.edu pour obtenir de plus amples renseignements.

Mise à jour: 9 juin 2020

Le ganténérumab a amélioré les marqueurs d’une forme rare et héréditaire de la maladie d’Alzheimer

Une analyse plus approfondie des données d’un essai international sur deux médicaments expérimentaux chez des personnes étant aux premiers stades d’une forme rare et héréditaire de la maladie d’Alzheimer a démontré que l’un des médicaments avait un impact positif sur les biomarqueurs de la maladie.

L’étude (Identifiant Clinicaltrials.gov : NCT01760005) est un essai de phase 2/3 mené par l’École de médecine de l’Université de Washington à St. Louis par son Unité d’essais de réseau sur la maladie d’Alzheimer familiale autosomique dominante (Dominantly Inherited Alzheimer Network-Trials Unit, DIAN-TU). L’essai a évalué séparément les effets de deux médicaments – le solanézumab, fabriqué par Eli Lilly and Co., et le ganténérumab, fabriqué par Roche, connu sous le nom de Genentech aux États-Unis – chez des personnes atteintes d’une forme rare, héréditaire et à début précoce de la maladie d’Alzheimer appelée « maladie d’Alzheimer héréditaire dominante » ou « maladie d’Alzheimer autosomique dominante ». De telles personnes ont une baisse de la mémoire et de la capacité à réfléchir qui a débuté vers 50, 40 ou même 30 ans.

Le paramètre principal de l’étude était un ralentissement du déclin cognitif, mesuré par plusieurs tests de la capacité à réfléchir et de la mémoire. Le 10 février, un communiqué de presse émis par l’École de médecine de l’Université de Washington a annoncé qu’une analyse initiale indiquait qu’aucun médicament avait atteint l’objectif principal ni démontré aucun avantage cognitif. Bien que les résultats de l’effet sur les mesures cognitives (mémoire et capacité à réfléchir) étaient négatifs pour les deux médicaments, d’autres analyses des données de l’essai pour le ganténérumab ont démontré une amélioration des biomarqueurs de l’activité et du progrès de la maladie, y compris des mesures de la tauopathie et de la neurodégénérescence. Le ganténérumab a réduit la pathologie des plaques amyloïdes, la protéine tau du liquide céphalorachidien (LC) soluble et le phospho-tau, et a ralenti les augmentations de la chaîne légère du neurofilament (qui semble être un marqueur de la neurodégénérescence) comparativement au placebo.

Le DIAN-TU pense que ces résultats sont d’importants indicateurs que le ganténérumab peut affecter le cours biologique de la maladie, et avoir lancé une période de prolongation ouverte exploratoire de plusieurs années en collaboration avec Roche pour continuer à étudier les effets du ganténérumab dans cette forme rare d’Alzheimer. Ces résultats ont été présentés à la communauté scientifique le 2 avril 2020 lors de la réunion annuelle des Advances in Alzheimer’s et Parkinson’s Therapies. Des résultats supplémentaires seront présentés lors de la conférence internationale de l’Alzheimer’s Association en juillet.

« En continuant l’étude du ganténérumab à l’aide d’une période de prolongation ouverte exploratoire, nous déterminerons si le médicament peut éliminer complètement les plaques amyloïdes du cerveau et, du même fait, déterminer si d’autres pathologies liées à la progression de la maladie (par exemple, la neurodégénérescence) sont considérablement améliorées », a déclaré le chercheur principal Randall J. Bateman, MD, directeur de DIAN-TU et professeur émérite Charles F. et Joanne Knight de neurologie à l’Université de Washington. « Nous ferons également le suivi de la mémoire et de la capacité à réfléchir et de la durée de la maladie pour progresser vers la démence. »

Les objectifs de la période de prolongation ouverte exploratoire sont :

(i) Permettre aux participants, qui se sont engagés de 4 à 7 ans dans la période de traitement à double insu de l’étude, de continuer ou de commencer à recevoir le ganténérumab, ce qui améliore les marqueurs biologiques critiques de leur maladie progressive;

(ii) Déterminer si le traitement continu par le ganténérumab à sa dose cible peut entraîner l’élimination complète de l’amyloïde cérébral;

(iii) Déterminer quelles mesures biologiques en aval non liées à l’amyloïde (p. ex., tau et neurodégénérescence) peuvent être améliorées ou normalisées avec l’élimination complète de l’amyloïde à différents stades de la maladie; et

(iv) Étudier la relation entre ces mesures biologiques et les résultats cognitifs et cliniques.

Les personnes initialement inscrites à l’essai DIAN-TU sur le solanézumab et le ganténérumab sont potentiellement admissibles à l’inscription à la période de prolongation ouverte exploratoire. Les participants à l’essai admissibles prendront la forme active du médicament sans placebo. La période de prolongation ouverte exploratoire permet d’administrer le médicament actif à tous les participants et de les suivre sur une période donnée. Étant donné que tous les membres de la période de prolongation recevront un médicament actif, seules les personnes porteuses de la mutation de la maladie d’Alzheimer d’apparition précoce pourront participer.

Le DIAN-TU s’engage à commencer la période de prolongation ouverte dès que possible et collabore avec les intervenants pour relever les défis liés à la COVID-19 et minimiser les retards au démarrage. Veuillez visiter le site Web DIAN pour voir une liste mise à jour de la Foire aux questions à propos de la période de prolongation ouverte exploratoire.

Une discussion au sujet de la période de prolongation ouverte exploratoire par les meilleurs chercheurs se trouve sur le site Web de l’Alzforum, https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/dian-tu-gantenerumab-brings-down-tau-lot-open-extension-planned.

Le DIAN-TU est heureux d’offrir cette occasion et espère en apprendre davantage sur les effets à long terme du ganténérumab, sur l’élimination des plaques amyloïdes et sur l’impact sur la maladie d’Alzheimer. De plus, le DIAN-TU continue d’élargir sa plateforme pour étudier de nouveaux médicaments ayant des cibles de biomarqueurs novatrices de la maladie d’Alzheimer, comme les traitements à base de tau.

La plateforme d’essai DIAN-TU est appuyée par l’Alzheimer’s Association, le National Institute on Aging of the National Institutes of Health (NIH U01AG042791, NIH R01AG046179, NIH R01AG053267 – PI RJ Bateman; NIH U01AG059798 – PI EM McDade), la Fondation GHR, FBRI, Eli Lilly and Co., Roche, Janssen et Avid Radiopharmaceuticals. Vous trouverez plus de renseignements sur l’essai sur clinicaltrials.gov (Identifiant Clinicaltrials.gov NCT01760005) et sur le site Web de l’Université de Washington Réseau de la maladie d’Alzheimer familiale autosomique dominante.

MOD00687699

DIAN-TU-001

Mise à jour : 20 avril 2020

Un message du Dr Bateman aux participants à l’essai DIAN-TU

Mise à jour : Décembre 2015
L’Unité des essais cliniques du Réseau de la maladie d’Alzheimer à transmission dominante (DIAN-TU) a conclu la première phase de recrutement de participants au premier essai de prévention de la maladie d’Alzheimer pour la maladie d’Alzheimer à transmission autosomique dominante (Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease ; ADAD), également désignée comme maladie d’Alzheimer à début précoce. L’objectif de cette première phase de l’étude est de déterminer le biomarqueur et les effets cognitifs de deux médicaments différents ciblant la bêta-amyloïde. Avec cette étape d’inscription, les premiers résultats relatifs au biomarqueur seront disponibles d’ici la fin 2016, et les données finales sur les effets cognitifs sont attendues pour la fin 2019.

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