Actualizaciones de la investigación de la Unidad de Ensayos DIAN
Estas son las últimas actualizaciones de la investigación relacionadas con nuestros ensayos clínicos:
MEMORÁNDUM
FECHA: 10 de diciembre de 2021
PARA: Personas elegibles para la investigación DIAN y DIAN-TU
DE: Randall Bateman, MD, director de DIAN-TU y Eric McDade, DO, director asociado de DIAN-TU
ASUNTO: Nuevos criterios de elegibilidad para la participación en Tau NexGen E2814; requisito para que los participantes conozcan su estado genético antes de la inscripción
El nuevo ensayo clínico Tau NexGen E2814 planificado para DIAN-TU se lanzará en la mayoría de los centros en 2022. Este nuevo diseño de ensayo ofrecerá acceso a fármacos en fase de investigación que se dirigen tanto al amiloide como a la proteína tau a las personas que tienen una mutación dominantemente heredada de la enfermedad de Alzheimer (dominantly inherited Alzheimer’s disease, DIAD). Todos los participantes recibirán el fármaco antiamiloide y también serán aleatorizados al fármaco anti-tau o al placebo. El objetivo principal de este ensayo es determinar si estos fármacos pueden retrasar o prevenir la formación de ovillos neurofibrilares de tau y limitar la progresión de la enfermedad. En ensayos previos DIAN-TU, las personas en riesgo de DIAD no tenían que conocer su estado genético para participar en el ensayo. Sin embargo, debido a que todos los participantes recibirán el fármaco activo, este ensayo Tau NexGen requiere que los participantes conozcan su estado genético y tengan una mutación para participar. DIAN-TU puede ayudar a coordinar el asesoramiento y las pruebas genéticas clínicas y cubrirá el costo de estos servicios. Tenga en cuenta que el ensayo de prevención primaria, el ensayo de observación DIAN y posiblemente otros ensayos, aún no requieren que los participantes conozcan su estado genético.
Los investigadores de DIAN-TU reconocen las dificultades que afrontan los familiares al averiguar su estado genético, y han trabajado arduamente en el pasado para preservar la capacidad de participar en ensayos sin realizar pruebas. Sin embargo, después de la deliberación cuidadosa y el análisis de múltiples factores relacionados con el nuevo ensayo, ya no podemos ofrecer esta opción para el grupo de fármaco de Tau NexGen E2814. Debido a que la Administración de Alimentos y Medicamentos (Food and Drug Administration, FDA) ha aprobado un tratamiento antiamiloide, consideramos que el tratamiento antiamiloide debe estar disponible en este ensayo. También predecimos que los tratamientos óptimos en el futuro pueden requerir tanto fármacos amiloides como tau. Por estos motivos, hemos agregado un tratamiento antiamiloide al ensayo, además del fármaco anti-tau/placebo. A continuación se presenta un resumen de las consideraciones involucradas al tomar la decisión de que únicamente los portadores de mutaciones sean elegibles para el ensayo Tau NexGen E2814:
- Las conversaciones previas con familiares e investigadores principales (IP) de los centros del estudio sobre el requerimiento de pruebas genéticas y asesoramiento genético han indicado que existe la disposición a considerar el conocimiento del estado genético si hay acceso a un fármaco activo (consulte la información de la encuesta a continuación). El ensayo Tau NexGen E2814 proporciona a todos los participantes un fármaco antiamiloide activo (lecanemab) en combinación con un anti-tau o placebo.
- Debido a que hay dos fármacos diferentes administrados de forma simultánea, cada uno con su propia programación y aumento de visitas, evaluaciones y exámenes por imágenes, hay un incremento de las actividades del estudio o de la “carga” del estudio, tanto para los participantes como para el personal del estudio. Dada la mayor complejidad del ensayo tanto para el participante como para el personal del centro, se determinó que la inscripción de participantes con estado de mutación negativo ya no era factible o éticamente aconsejable.
- Los comités de ética (CE) y las Juntas de Revisión Institucionales (Institutional Review Boards, IRB), que aprueban y supervisan los ensayos clínicos, han desafiado los diseños que utilizan voluntarios sanos (para nuestros estudios, esto significa que los participantes tengan un estado de mutación negativo) indicando que la carga de participación (frecuencia de las visitas, punciones lumbares, radiación) es demasiado alta si el participante no está en riesgo (es decir, no es portador de una mutación). En estos casos, es posible que dichos estudios no reciban la aprobación para llevar a cabo la investigación. DIAN-TU busca garantizar que los ensayos continúen siendo aprobados y estén disponibles para la comunidad con DIAD.
- A las personas inscritas en el ensayo clínico DIAN-TU, que analiza los tratamientos antiamiloides con solanezumab y gantenerumab, se les ofreció participar en la extensión sin ocultación de gantenerumab (gantenerumab Open Label Extension, gant OLE), que requería el conocimiento del estado genético, ya que se garantizó que todas las personas inscritas recibirían tratamiento activo con gantenerumab. Noventa y un por ciento (91 %) de los participantes ya conocían su estado o eligieron conocer su estado para participar en la OLE, mientras que el 9 % se negó a conocer su estado (Figura 1). Estos hallazgos indican que la mayoría de los participantes con DIAD conocen o deciden conocer su estado genético si se garantiza el tratamiento con un fármaco activo.
- Los resultados de una encuesta enviada a los participantes del Registro Ampliado DIAN en julio de 2021 también proporcionaron información a los investigadores sobre el efecto de requerir que se conociera el estado genético antes de la participación en el ensayo. Los hallazgos se resumen en el siguiente gráfico circular (Figura 2). El sesenta y nueve por ciento (69 %) de los encuestados ya conocían su estado genético. De aquellos que respondieron la encuesta y no conocían su estado genético, el 21 % indicó que estaría dispuesto a conocer su estado genético si se garantiza que recibirá un fármaco antiamiloide activo además de anti-tau o placebo durante la participación en el ensayo, mientras que el 10 % dijo que no lo haría. En resumen, el 90 % de los encuestados conocen o estarían dispuestos a conocer el estado de su mutación para el ensayo.
El Registro Ampliado DIAN (DIAN Expanded Registry, DIAN EXR) ha recibido varias comunicaciones de familiares y participantes del ensayo sobre este cambio. Comprendemos la importancia de este cambio en los criterios de elegibilidad para algunos participantes con DIAD y esperamos que este memorándum ayude a aclarar por qué se tomó esta decisión. Para obtener más información, consulte el comunicado de prensa publicado en el sitio web de DIAN y el seminario web de la familia DIAD del 20 de noviembre de 2021.
Si usted es un participante actual en la preinclusión cognitiva (Cognitive Run-In, CRI) y no conoce su estado genético (y no está seguro de si está listo para averiguar su estado genético) o si aún no está involucrado, pero está interesado en obtener más información, puede tomar alguna de las siguientes medidas:
- Registrarse en el DIAN EXR en https://dian.wustl.edu/our-research/registry/ para comunicarse con el DIAN EXR (si aún no está registrado).
- Considerar la opción de recibir múltiples sesiones de asesoramiento de apoyo con un terapeuta profesional local para que lo ayude a decidir si conocer su estado genético es adecuado para usted en este momento.
- Analizar el ensayo Tau NexGen con el investigador principal de su centro.
- Revisar el formulario de consentimiento para el ensayo Tau NexGen para conocer los riesgos/beneficios de la participación.
- Programar una sesión inicial de asesoramiento genético para obtener información relevante sobre los riesgos y el conocimiento del estado genético (Nota: Se recomienda obtener un seguro de vida y atención a largo plazo antes de comunicarse con un asesor genético).
Comuníquese con su coordinador del estudio o con el DIAN EXR en dianexr@wustl.edu para obtener más información.
Actualización: 9 de junio del 2020
Mejora de los marcadores gantenerumab de la enfermedad en una forma hereditaria e infrecuente de la enfermedad de Alzheimer
El análisis adicional de los datos de un ensayo internacional de dos fármacos en fase de investigación en personas con los estadios iniciales de una forma hereditaria e infrecuente de la enfermedad de Alzheimer ha demostrado que uno de los fármacos tuvo un efecto positivo en los biomarcadores de la enfermedad.
El estudio (Identificador de Clinicaltrials.gov: NCT01760005) es un ensayo de fase 2/3 dirigido por Washington University School of Medicine en St. Louis a través de su Unidad de Ensayos de la Red de Alzheimer Hereditario (Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit, DIAN-TU). El ensayo evaluó por separado los efectos de dos fármacos: solanezumab, fabricado por Eli Lilly and Co., y gantenerumab, fabricado por Roche, conocido como Genentech en los Estados Unidos, en personas con una forma hereditaria e infrecuente de inicio temprano de Alzheimer, denominada enfermedad de Alzheimer hereditaria o enfermedad de Alzheimer autosómica dominante. Estas personas presentaron disminuciones de la memoria y el pensamiento a partir de entre los 50 y los 40 años, o incluso desde los 30 años.
El criterio de valoración principal del estudio fue un retraso del deterioro cognitivo medido mediante múltiples pruebas del pensamiento y la memoria. Al 10 de febrero, una nota de prensa publicada por Washington University School of Medicine anunció que un análisis inicial indicaba que ninguno de los fármacos cumplía el criterio de valoración principal ni demostraba ningún beneficio cognitivo. Sin embargo, análisis adicionales de los datos del ensayo para gantenerumab demostraron una mejora en los biomarcadores de la actividad y la progresión de la enfermedad, incluidas las mediciones de la taupatía y la neurodegeneración. El gantenerumab redujo la patología de las placas amiloides, redujo el líquido cefalorraquídeo (LCR) soluble y la fosfo-tau, y retrasó los aumentos en la cadena ligera de los neurofilamentos (que se cree que es un marcador de neurodegeneración) en comparación con el placebo.
La DIAN-TU cree que estos hallazgos son indicadores importantes que pueden afectar a la evolución biológica de la enfermedad y han lanzado una extensión sin ocultación exploratoria multianual en colaboración con Roche para continuar estudiando los efectos de gantenerumab en esta forma infrecuente de Alzheimer. Estos hallazgos se presentaron a la comunidad científica el 2 de abril de 2020 durante la reunión anual sobre los avances en los tratamientos de Alzheimer y Parkinson. Los hallazgos complementarios se presentarán en la próxima Conferencia Internacional de la Asociación de Alzheimer en julio.
“Mediante la continuación del estudio de gantenerumab a través de una extensión exploratoria sin ocultación, determinaremos si el fármaco puede eliminar por completo las placas amiloides del cerebro y, al hacerlo, determinar si otras patologías relacionadas con la progresión de la enfermedad (por ejemplo, neurodegeneración) también mejoran sustancialmente”, dijo el investigador principal, Randall J. Bateman, MD, director de DIAN-TU y Charles F. and Joanne Knight ADRC, profesor de Neurología de Washington University. “También controlaremos la memoria y el pensamiento, y cuánto tiempo tarda la enfermedad en progresar a la demencia”.
Los objetivos de la extensión exploratoria sin ocultación son:
(i) permitir a los participantes que se hayan comprometido al período de tratamiento con doble ocultación del estudio de 4 a 7 años, que continúen recibiendo o empiecen a recibir gantenerumab, que mejora los marcadores biológicos críticos de su enfermedad progresiva;
(ii) determinar si continuar el tratamiento con gantenerumab en su dosis objetivo puede dar lugar a una eliminación completa del amiloide cerebral;
(iii) investigar qué medidas biológicas posteriores no relacionadas con amiloides (p. ej., tau y neurodegeneración) pueden mejorarse o normalizarse con la eliminación completa del amiloide en diferentes etapas de la enfermedad; e
(iv) investigar la relación de estas medidas biológicas con los hallazgos cognitivos y clínicos.
Las personas inscritas originalmente en el ensayo de DIAN-TU de solanezumab y gantenerumab son potencialmente elegibles para la inscripción en la extensión exploratoria sin ocultación. Los participantes elegibles del ensayo recibirán la forma activa del fármaco sin el placebo. La extensión exploratoria sin ocultación permite que se administre el fármaco activo a todos los participantes y que se les realice un seguimiento a lo largo del tiempo. Dado que todos los participantes en la extensión recibirán el fármaco activo, solo podrán participar las personas que porten la mutación de la enfermedad de Alzheimer de inicio temprano.
La DIAN-TU se compromete a iniciar la extensión sin ocultación lo antes posible y está trabajando con las partes interesadas para abordar los retos relacionados con la COVID-19 y minimizar los retrasos en el inicio. Visite el sitio web de DIAN para ver una lista actualizada de las preguntas frecuentes sobre la extensión exploratoria sin ocultación.
Puede encontrar una explicación sobre la extensión exploratoria sin ocultación realizada por parte de los investigadores principales en el sitio web de Alzforum, https://www.alzforum.org/news/conference-coverage/dian-tu-gantenerumab-brings-down-tau-lot-open-extension-planned.
La DIAN-TU está encantada de ofrecer esta oportunidad y espera aprender más acerca de los efectos a largo plazo de gantenerumab, eliminar las placas amiloides y el impacto sobre la enfermedad de Alzheimer. Además, la DIAN-TU continúa ampliando su plataforma para investigar nuevos fármacos con nuevos objetivos de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer, como tratamientos basados en la tau.
La plataforma del ensayo DIAN-TU está respaldada por la Asociación del Alzheimer, el Instituto Nacional sobre el Envejecimiento de los Institutos Nacionales de Salud (NIH U01AG042791, NIH R01AG046179, NIH R01AG053267 – PI RJ Bateman; NIH U01AG059798 – PI EM McDade), GHR Foundation, FBRI, Eli Lilly and Co., Roche, Janssen y Avid Radiopharmaceuticals. Puede encontrar más información sobre el ensayo en clinicaltrials.gov (identificador de ClinicalTrials.gov NCT01760005) y en el sitio web de la Red de Alzheimer Hereditario de Washington University.
MOD00687699
DIAN-TU-001
Actualización 20 de abril, 2020
Un mensaje del Dr. Bateman a los participantes del ensayo clínico de la DIAN-TU
Actualización: Diciembre de 2015
La Unidad de Ensayos de la Red de Alzheimer Hereditario (Dominantly Inherited Alzheimer Network Trials Unit, DIAN-TU) ha completado la primera etapa de inscripción de participantes en el primer ensayo de prevención de Alzheimer para la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (Autosomal Dominant Alzheimer’s Disease, ADAD), también denominada enfermedad de Alzheimer de aparición temprana. El objetivo de la primera etapa del estudio es determinar el efecto sobre biomarcador y cognitivos de dos fármacos diferentes que se dirigen contra la proteína beta-amiloide. Con este hito en las inscripciones, los primeros resultados del biomarcador podrían estar disponibles para fines de 2016, y los datos cognitivos finales para fines de 2019.