Preguntas frecuentes sobre el fin del ensayo y extensión sin ocultación (open-label extension, OLE)

Las últimas dosis del fármaco del estudio y visitas del estudio se produjeron en noviembre de 2019. Hubo visitas de seguimiento por motivos de seguridad en entre 4 y 12 semanas después de la última dosis del fármaco del estudio.

Los resultados de nivel superior del ensayo actual se anunciaron el 10 de febrero de 2020 (consulte la nota de prensa publicada en el sitio web de DIAN en: https://dian.wustl.edu/our-research/clinical-trial/research-updates/). El Dr. Bateman presentó los análisis secundarios a los familiares de los participantes con enfermedad de Alzheimer hereditaria (Dominantly Inherited Alzheimer’s Disease, DIAD) a través de un seminario virtual el 21 de marzo de 2020, que está disponible para los familiares de los participantes con DIAD si se solicita a dianexr@wustl.edu. Se realizó una presentación de los resultados a la comunidad científica en la primera semana de abril de 2020 en la reunión virtual sobre Enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Parkinson (Alzheimer’s disease and Parkinson’s disease, ADPD).

El nivel de éxito se determinó mediante varios factores diferentes. Existe una medida llamada “criterio principal de valoración”, que es lo que se usa para determinar si el estudio es positivo. El nivel del efecto se especificó previamente (documentado antes de los resultados del estudio o el análisis de datos) en un plan estadístico detallado que se acordó, aprobó y compartió con nuestros socios, incluidas las autoridades reguladoras y otras entidades o personas. Se trata de uno de los factores principales para medir el éxito del (de los) fármaco(s); sin embargo, también tuvimos en cuenta los otros criterios (secundarios) de valoración, que son las medidas (pruebas) complementarias que se realizaron durante el ensayo. La magnitud del efecto de un fármaco, así como cualquier otra información que obtenemos de un ensayo, puede usarse para ayudar a determinar si un fármaco es beneficioso o no.

La respuesta puede ser complicada y no siempre se reduce a un simple “éxito” o “fracaso”. Existe mucha información y hay muchos grados de éxito. La magnitud del efecto que observamos puede influir en las decisiones acerca de continuar con la extensión sin ocultación. En el caso de solanezumab y gantenerumab, se determinó que el resultado principal era negativo. Sin embargo, hubo algunas medidas de biomarcadores positivas de la actividad de la enfermedad y la progresión en el ensayo.

La extensión sin ocultación (Open Label Extension, OLE) es una fase de un estudio que tiene lugar después de que se completa la parte aleatorizada (con ocultación) del ensayo si se determina que un fármaco es potencialmente beneficioso. Los participantes elegibles del ensayo reciben la forma activa del fármaco sin el placebo. La OLE permite que se administre el fármaco activo a todos los participantes al mismo tiempo y que se les realice un seguimiento a lo largo del tiempo. La OLE permite obtener más datos científicos y brinda a los participantes previamente tratados con placebo la oportunidad de recibir el fármaco activo. La OLE permite que un ensayo continúe midiendo la efectividad del fármaco, cuánto tiempo puede durar el efecto y si el efecto será sostenido (continuo).

Sí, habrá una OLE exploratoria para el gantenerumab. No habrá una OLE para el solanezumab, pero los participantes del grupo de solanezumab también serán elegibles para la OLE de gantenerumab.

Aunque los resultados del efecto sobre las medidas cognitivas (memoria y pensamiento) fueron negativos para ambos fármacos, los análisis adicionales de los datos del ensayo para gantenerumab demostraron una mejora en los biomarcadores de la actividad y la progresión de la enfermedad, incluidas las mediciones de la taupatía y la neurodegeneración. El gantenerumab redujo la patología de las placas amiloides, redujo el líquido cefalorraquídeo (LCR) soluble y la fosfo-tau, y retrasó los aumentos en la cadena ligera de los neurofilamentos (que se cree que es un marcador de neurodegeneración) en comparación con el placebo. No se observaron cambios similares en los participantes del grupo de solanezumab del estudio.

Está previsto que la extensión sin ocultación comience durante el segundo trimestre de 2020 (abril a junio de 2020) y puede variar en función de la aprobación del centro y/o del país en particular para hacerla.

La OLE exploratoria de gantenerumab está programada para durar 2 años; sin embargo, está previsto extender el tratamiento a 3 años por lo menos. El hecho de tener el período de OLE no indica que gantenerumab se apruebe para la DIAD y existe la posibilidad de que el período de OLE se interrumpa/cierre anticipadamente.

Es científicamente mejor iniciar la OLE lo antes posible después del ensayo controlado. La pandemia de la COVID-19 está complicando el inicio de la OLE, pero tenemos intención de iniciarla lo antes posible, y la ofreceremos a todos los participantes elegibles en el estudio aleatorizado. Una vez que un participante pueda inscribirse en la OLE exploratoria de gantenerumab, lo cual esperamos que sea en entre el segundo y el tercer trimestre de 2020, el participante tendrá un tiempo limitado para inscribirse. Una vez completada la inscripción, los participantes no podrán ingresar a la extensión más tarde.

Al continuar con el estudio de gantenerumab a través de una OLE exploratoria, esperamos determinar si el fármaco puede eliminar por completo las placas amiloides, según las exploraciones por tomografía por emisión de positrones (Positron Emission Tomography, PET), y volver a los niveles normales, y al hacerlo, esperamos determinar si otras patologías relacionadas con la progresión de la enfermedad (por ejemplo, neurodegeneración) mejoran sustancialmente. Es posible que la mejora a largo plazo de los niveles amiloides por medio del gantenerumab pueda obtener un beneficio sobre la cognición (memoria y pensamiento).

Usted puede pedir que se le informe si recibió o no el placebo o el fármaco activo al final del período de la OLE. Si decide no inscribirse en la OLE, puede pedir al investigador principal la información en ese momento, sin embargo, esto haría que no fuera elegible para la OLE. La decisión de no inscribirse en la OLE es definitiva.

Durante la OLE será necesaria información complementaria que ayude a determinar el posible beneficio del gantenerumab. Debido a esto, es importante conservar el período de OLE del ensayo lo más cerca posible de la parte original y con ocultación del ensayo. Si los participantes e investigadores del centro toman conocimiento de quiénes recibieron el fármaco activo o el placebo durante el período con ocultación del ensayo, esto podría influir en la realización de pruebas cognitivas importantes durante el período de OLE.

Si participó en el grupo de solanezumab, podrá inscribirse en la OLE de gantenerumab. Si lo prefiere, también puede negarse a participar en la OLE y, en su lugar, si es elegible, inscribirse en el período de preinclusión cognitiva (Cognitive Run-In, CRI) del siguiente nuevo estudio del fármaco, que posteriormente añadirá un fármaco dirigido a la proteína tau.

Las personas que participaron en el período con ocultación del ensayo pueden ser elegibles para continuar en la OLE. Los participantes deben saber que presentan un resultado positivo para la mutación que causa la enfermedad de Alzheimer, y el médico del estudio debe confirmar que cada participante puede recibir el fármaco activo sin riesgos. No puede ingresar en la OLE si no participó en los grupos de los fármacos con ocultación gantenerumab o solanezumab.

Sí. Dado que no se ofrecerá placebo, podrán inscribirse en la OLE para recibir el gantenerumab solo los participantes que sepan que son positivos para la mutación genética y, por lo tanto, tengan posibilidades de beneficiarse con el tratamiento. Como solo se administrará el fármaco activo, no hay ningún beneficio para los participantes negativos para la mutación que continúen con los procedimientos del estudio.

Es posible que pueda inscribirse en el período de preinclusión cognitiva (CRI) del ensayo de DIAN-TU, y en el (los) próximo(s)/futuro(s) grupo(s) del fármaco, sin conocer su estado genético.

El diseño de los siguientes estudios sobre la tau no ha finalizado. Hay varios previstos y es probable que sean ensayos para la tau solamente que no permitirán un tratamiento experimental simultáneo como gantenerumab. Por tanto, es poco probable que pueda participar tanto en la OLE como en algunos estudios futuros que se van a planificar, incluidos los ensayos sobre la tau. Sin embargo, los investigadores y las empresas están interesados en el tratamiento combinado y estudiarán la posibilidad de una combinación de tratamiento para la tau que podría ser diseñada para incluir a los participantes en la OLE que reciben gantenerumab.

La luz del neurofilamento (Neurofilament light, NfL) se libera de las células nerviosas del cerebro, llamadas neuronas, cuando están dañadas y se la puede medir en el LCR y en la sangre. En diversas enfermedades que dañan el cerebro, el aumento de la NfL es un marcador del daño cerebral en curso. La NfL aumenta (avanza) en los participantes con DIAD y el grupo tratado en nuestro estudio con ocultación mostró menos aumentos que los que recibían placebo, lo cual indica que hay menos daño cerebral. Se desconoce si la NfL está relacionada con un posible retraso en los síntomas.

Ambos fármacos (conocidos como anticuerpos) permanecen en el cuerpo durante cinco a seis meses después de la última administración del fármaco. Es por esto que se necesita un reposo farmacológico de 6 meses. Debido a esto, es posible que continúe presentando posibles efectos durante meses después de que deje de recibir las dosis. Los cambios en la enfermedad de Alzheimer son generalmente lentos, a menudo se miden en años, por lo que esperamos que los cambios en su enfermedad no sean importantes por no recibir el fármaco por pocos meses. Sin embargo, también es por eso que esperamos empezar la OLE lo antes posible, ya que los participantes habrán hecho un lavado farmacológico del fármaco previo y nos gustaría mantener los efectos de los que ya estaban usando gantenerumab.

Sí, tendrá una visita anual al centro y visitas mensuales del personal de enfermería de atención domiciliaria (cuando esté aprobado) para administrar el fármaco y las pruebas cognitivas en determinadas visitas.

Sí, seguirá necesitando un acompañante del estudio durante la OLE para completar las evaluaciones acerca de su memoria y cognición. Esto nos ayudará a continuar estudiando el efecto del fármaco.

Se le realizarán pruebas cognitivas cada 6 meses. Es posible que se realicen mediciones de seguridad complementarias, incluidas resonancias magnéticas (RM) de seguridad durante el ajuste de dosis/aumento escalonado del fármaco (aumento de dosis). En las visitas anuales, se le realizará una punción lumbar, PET (PIB-PET, FDG PET y AV-1451 tau PET), RM, análisis de sangre y pruebas clínicas y cognitivas. Estas evaluaciones están diseñadas para ser muy similares a la parte con ocultación del ensayo.

El ajuste de dosis es el proceso de aumentar lentamente la dosis del fármaco para minimizar posibles efectos secundarios. Debido a que no sabremos si estaba recibiendo el fármaco activo o el placebo en el período con ocultación, todos los participantes deberán realizar un aumento/ajuste de dosis, es decir, comenzar con la dosis más baja y aumentar hasta la dosis más alta.

Comuníquese con el coordinador del centro DIAN-TU para solicitar asesoramiento genético y divulgación de los resultados de las pruebas. Puede recibir asesoramiento genético de forma remota mediante una conversación telefónica y/o en video (también se puede solicitar asesoramiento en persona, si está disponible) y no será necesario que se realice una nueva extracción de sangre. Podrá recibir los resultados de las pruebas genéticas realizadas cuando se inscriba en el ensayo por primera vez. Este proceso solo está disponible para los sujetos elegibles para la OLE exploratoria de gantenerumab. Si no puede ponerse en contacto con el coordinador de su centro, comuníquese con el registro ampliado de DIAN en dianexr@wustl.edu.