Descripción de la muestra y el Estudio Observacional de DIAN

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La Red de Alzheimer Hereditaria (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN; U01AG032438) estudia el desarrollo de Alzheimer hereditario en portadores de mutación verificada en comparación con sus hermanos no portadores, que sirven como un grupo de control natural. Todos los participantes de DIAN son evaluados de forma longitudinal con exhaustivos protocolos de biomarcadores, de imágenes, genéticos, cognitivos y clínicos de vanguardia, y toda la información se recopila de forma uniforme y estándar en un repositorio central.

Objetivos específicos de DIAN

  1. Establecer un registro multicéntrico internacional de personas (portadores de mutaciones y no portadores; asintomáticos y sintomáticos) que sean hijos adultos biológicos de padres con una mutación causal de Alzheimer en los genes APP, PSEN1 o PSEN2, en el cual las personas sean evaluadas de forma uniforme al inicio del estudio y posteriormente de forma longitudinal con instrumentos estándar como:
    1. Las baterías de pruebas clínicas y cognitivas del Conjunto Uniforme de Datos (Uniform Data Set, UDS) y otras medidas de personalidad y neuropsicológicas adicionales
    2. Los protocolos estructurales (imagen de resonancia magnética, o IRM), funcionales (tomografía por emisión de positrones con 18 fluordesoxiglucosa, o FDG PET) e imágenes de amiloide (compuesto Pittsburgh-B, o PIB) de la Iniciativa de Neuroimagen en la Enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)
    3. De conformidad con los protocolos de ADNI, la extracción de fluidos biológicos (sangre, LCR) para análisis de ADN y ensayos de biomarcadores putativos de Alzheimer
    4. Examen histopatológico uniforme del tejido cerebral en las personas que se someten a autopsia
  2. En las personas asintomáticas, comparar los portadores de mutaciones con los no portadores para determinar el orden en el cual aparecen los cambios en los marcadores de Alzheimer clínicos, cognitivos, de neuroimagen y bioquímicos antes de que ocurra la demencia.
  3. En las personas sintomáticas, comparar los fenotipos clínicos y neuropatológicos de la enfermedad de Alzheimer autosómica dominante (Autosomally Dominant Alzheimer’s Disease, ADAD), las personas con Alzheimer “esporádico” de aparición tardía (usando los datos establecidos por ADNI y NACC).
  4. Mantener una base de datos integrada incorporando toda la información obtenida de las personas en el registro para permitir la realización de análisis tanto en cada dominio como entre dominios y también difundir los datos para los investigadores cualificados de forma sencilla.

DIAN recibe un apoyo sustancial de los protocolos de imágenes de ADNI y el Estudio Cooperativo de la Enfermedad de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Cooperative Study, ADCS). Este apoyo fortalece notablemente el objetivo de DIAN de obtener datos de forma uniforme y estándar al brindar supervisión clínica y cognitiva de todos los centros de DIAN, al ofrecer evaluaciones neuropatológicas uniformes de los casos de DIAN donde se realiza autopsia, y al extender los procedimientos estandarizados para recopilar imágenes e información de biomarcadores, además del control de calidad mediante protocolos establecidos por ADNI.

Características de la muestra (específicas)

  • Hasta 600 participantes, mayores de 18 años
  • Miembros de una familia con una mutación patógena conocida de Alzheimer; deben ser hijos de un padre afectado, aunque la mutación puede ser identificada en parientes consanguíneos (actualmente en uno de los tres genes: APP, PSEN1, PSEN2).
  • 80 % asintomático y 20 % sintomático
  • El 50 % de la muestra asintomática serán portadores de mutación y el 50 % no portadores (consistente con la herencia autosómica dominante)
  • La distribución por edades de ese 50 % se encuentra a menos de 3 años de diferencia con la edad de los padres en el inicio (AAO) y el 30 % tienen entre 3 a 10 años de diferencia con la edad de los padres al inicio

Criterio de inclusión

  • Consentimiento informado por escrito del participante y de la fuente colateral antes de cualquier procedimiento relacionado con el estudio.
  • El participante debe tener al menos 18 años y ser hijo de una persona afectada (clínicamente o por prueba) en una genealogía con una mutación conocida de Alzheimer autosómico dominante.
  • El participante es cognitivamente normal o, en caso de ser demente, no requiere asistencia para sus actividades básicas.
  • El participante ha identificado a dos personas (mínimo una) que no son hermanos de sangre y que pueden servir como fuentes colaterales para el estudio.
  • El participante debe hablar español de forma fluida y haber realizado al menos 6 años de escolarización formal. [Nota: si bien al comienzo los participantes de DIAN se limitaban solo a personas de habla inglesa, las traducciones de los protocolos de DIAN a otros idiomas están en proceso.]

Frecuencia de la visita

Todos los participantes de DIAN asintomáticos, a excepción de aquellos 5 años mayores que la edad estimativa de inicio del síntoma, acudirán a las visitas presenciales cada dos años. Si se incumple una visita de seguimiento en persona, el participante deberá programar una visita en persona el año siguiente.

Los participantes asintomáticos que tengan igual o más de 5 años que la edad estimada de inicio de la enfermedad cesarán las visitas clínicas en persona y pasarán a visitas a distancia anuales (llamadas telefónicas) hasta la finalización el estudio, a menos que el participante sepa que es positivo para una mutación de ADAD y haya comentado esta información con el personal del estudio/coordinador. En este caso, mantendrán su agenda de visita en persona cada dos años.

Los participantes sintomáticos (CDR > 0 en evaluación clínica) serán vistos en persona anualmente y continuarán en el estudio mientras se obtengan datos útiles y se minimice la molestia del participante.

En los años entre las visitas en persona, se realizará un seguimiento por teléfono del participante asintomático y la fuente colateral para investigar sobre cambios cognitivos. Para todos los pacientes de DIAN asintomáticos, sin importar si conocen o no su estado de mutación, si una visita remota identifica declive cognitivo, el participante será invitado a una visita en la clínica.

Procedimientos

Todos los participantes son invitados a completar:

  • Evaluación clínica
  • Evaluaciones cognitivas
  • Toma de sangre para análisis genético
  • MRI (3T)
  • FDG PET
  • Compuesto Pittsburgh B (PIB) PET
  • PET de las tau (solo en centros participantes)
  • Punción lumbar para líquido cefalorraquídeo (LCR) y análisis de sangre en ayunas
  • Autopsia (posible)

Se espera la participación en todas las evaluaciones aunque no es obligatoria, excepto para las baterías cognitivas y clínicas. La evaluación clínica, IRM, PET PIB, FDG PET, pruebas psicométricas y estudios de LCR pueden completarse en algunos días o en varias visitas a lo largo de no más de 12 semanas. Todos los participantes están invitados a donar su cerebro para investigación en caso de muerte.