Fin de l’essai et de la période de prolongation ouverte (PO): Foire aux questions (FAQ)

Les dernières doses du médicament à l’étude et des visites d’étude ont eu lieu en novembre 2019. Des visites de suivi de l’innocuité ont eu lieu dans les 4 à 12 semaines suivant la dernière dose du médicament à l’étude.

Les résultats des seuils supérieurs de l’essai actuel ont été annoncés le 10 février 2020 (voir le communiqué de presse affiché sur le site Web DIAN à l’adresse : https://dian.wustl.edu/our-research/clinical-trial/research-updates/). Des analyses secondaires ont été présentées aux membres de la famille DIAD par le Dr Bateman par webinaire le 21 mars 2020, qui est accessible aux membres de la famille DIAD sur demande dianexr@wustl.edu. Une présentation des résultats à la communauté scientifique a été faite au cours de la première semaine d’avril 2020 à la réunion virtuelle de l’ADPD.

Le seuil de réussite a été déterminé par plusieurs facteurs différents. Il y a une mesure appelée le résultat primaire, qui est utilisée pour déterminer si l’étude est positive. Le seuil d’effet a été prédéterminé (documenté avant les résultats de l’étude ou l’analyse des données) dans un plan statistique détaillé qui a été accepté et approuvé par nos partenaires, y compris les organismes de réglementation et autres, et partagé avec ceux-ci. C’est l’un des principaux facteurs de conduite pour mesurer le succès du ou des médicament(s); cependant, nous avons aussi considéré les autres mesures de résultat (secondaires), qui sont les mesures (tests) supplémentaires qui ont été effectuées pendant l’essai. Le montant lié à l’effet d’un médicament, ainsi que toute autre information que nous avons d’un essai, peut aider à déterminer si un médicament est bénéfique ou non.

La réponse peut être compliquée et ne consiste pas toujours en une simple « réussite » ou un « échec ». Il y a beaucoup d’informations et divers degrés de réussite. La taille de l’effet que nous voyons peut influencer les décisions relatives à la poursuite de la période de prolongation ouverte. Dans le cas du solanézumab et du ganténérumab, le résultat principal a été déterminé comme négatif. Cependant, il y avait des mesures positives de biomarqueurs de l’activité de la maladie et du progrès dans l’essai.

Période de prolongation ouverte, ou PO, est une phase d’une étude qui survient après la répartition aléatoire (à l’insu) de l’essai si un médicament a le potentiel d’être bénéfique. Les participants admissibles à l’essai prennent la forme active du médicament sans placebo. La PO permet d’administrer le médicament actif à tous les participants en même temps et de les suivre durant une période déterminée. La PO permet de recueillir plus de données scientifiques et offre l’occasion aux participants qui recevaient auparavant un placebo de prendre le médicament actif. La PO permet à une étude clinique de continuer à mesurer l’efficacité du médicament, la durée de son effet et si l’effet sera maintenu (suite).

Oui, il y aura une PO exploratoire pour le ganténérumab. Il n’y aura pas de PO pour le solanézumab, mais les participants du volet du solanézumab seront eux aussi admissibles à la PO du ganténérumab.

Bien que les résultats de l’effet sur les mesures cognitives (mémoire et capacité à réfléchir) étaient négatifs pour les deux médicaments, d’autres analyses des données de l’essai pour le ganténérumab ont démontré une amélioration des biomarqueurs de l’activité et du progrès de la maladie, y compris des mesures de la tauopathie et de la neurodégénérescence. Le ganténérumab a réduit la pathologie des plaques amyloïdes, la protéine tau du liquide céphalorachidien (LCR) soluble et le phospho-tau, et a ralenti les augmentations de la chaîne légère du neurofilament (qui semble être un marqueur de la neurodégénérescence) comparativement au placebo. Des changements similaires n’ont pas été observés chez les participants au volet du solanézumab de l’étude.

La période de prolongation ouverte devrait débuter au cours du second trimestre de 2020 (avril à juin 2020) et peut varier en fonction de l’approbation de votre centre et/ou de votre pays.

La PO exploratoire du ganténérumab devrait durer deux ans, mais on prévoit étendre le traitement jusqu’à au moins trois ans. Le fait d’avoir une période de PO n’indique pas que le ganténérumab sera approuvé pour la DIAD, et il est possible que la période de PO soit interrompue/fermée tôt.

Il est scientifiquement préférable de commencer la PO dès que possible après l’essai contrôlé. La pandémie de COVID-19 complique le début de la PO, mais nous avons l’intention de lancer la PO dès que possible, en l’offrant à tous les participants admissibles de l’étude randomisée. Au moment où un participant peut s’inscrire à la PO exploratoire du ganténérumab, qui devrait s’étendre au second ou troisième trimestre de 2020, le participant aura un temps limité pour s’inscrire. Une fois l’inscription terminée, il ne sera plus possible pour d’autres participants de se joindre à la période de PO.

En continuant l’étude du ganténérumab à l’aide d’une PO exploratoire, nous espérons déterminer si le médicament peut retirer complètement les plaques amyloïdes comme mesuré sur la tomographie par émission de positions et revenir aux seuils normaux, et du même fait, déterminer si d’autres pathologies liées à la progression de la maladie (par exemple, la neurodégénérescence) sont considérablement améliorées. Il est possible que l’amélioration à long terme des seuils d’amyloïde par le ganténérumab ait aussi un avantage sur la cognition (mémoire et capacité à réfléchir).

Vous pouvez le demander à la fin de la période de la PO. Si vous décidez de ne pas vous inscrire à la PO, vous pouvez demander l’information à votre chercheur principal, mais cela vous rendra inadmissible à la PO. La décision de ne pas s’inscrire à la PO est finale.

Des renseignements supplémentaires seront nécessaires pendant la PO afin d’aider à déterminer les bienfaits potentiels du ganténérumab. À cette fin, il est donc important de maintenir la période de PO de l’essai aussi proche que possible de la partie originale et à l’insu de l’essai. Si les participants et les chercheurs du centre découvrent quelles personnes recevaient un médicament actif ou un placebo pendant la période de l’étude à l’insu, cela pourrait influencer le rendement sur des tests cognitifs importants pendant la période de PO.

Si vous avez participé au volet du solanézumab, vous pourrez vous inscrire à la PO du ganténérumab. Si vous préférez, vous pouvez aussi refuser de participer à la PO et, si vous êtes admissible, vous pouvez vous inscrire à la période de rodage cognitif (RC) de la prochaine nouvelle recherche portant sur un médicament à l’étude, qui ajoutera ultérieurement un médicament ciblera la protéine tau.

Les personnes qui ont participé à la période à l’insu de l’essai peuvent être admissibles à poursuivre dans la PO. Les participants doivent savoir qu’ils sont positifs pour la mutation qui cause la maladie d’Alzheimer et le médecin de l’étude doit confirmer qu’il est sécuritaire pour chaque participant de recevoir un médicament actif. Vous ne pouvez pas vous joindre à la PO si vous n’avez pas participé au volet du médicament à l’insu du ganténérumab ou du solanézumab.

Oui, étant donné que le placebo ne sera pas offert, seuls les participants qui savent qu’ils ont hérité de la mutation génétique et qui pourraient donc bénéficier du traitement pourront s’inscrire à la PO pour recevoir le ganténérumab. Comme seul le médicament actif sera administré, il n’y a aucun avantage pour les participants négatifs à la mutation de poursuivre les procédures de l’étude.

Il est possible que vous puissiez vous inscrire à la période de rodage cognitif (RC) de l’essai DIAN-TU et aux volets de médicaments suivants, sans apprendre votre statut génétique.

La conception des prochaines études sur la protéine tau n’a pas été finalisée. Plusieurs études sont prévues, et il est probable qu’il s’agisse seulement d’essais sur la protéine tau qui ne permettront pas de recevoir un traitement expérimental concomitant comme le ganténérumab. Il est donc peu probable que vous participiez à la fois à la PO et à certaines études futures devant être planifiées, y compris les essais sur la protéine tau. Cependant, les chercheurs et les sociétés sont intéressés par le traitement d’association, et exploreront la possibilité d’une combinaison de traitement pour la protéine tau qui pourrait être conçue pour inclure les participants à la PO du ganténérumab.

La lumière de neurofilament (LN) est libérée des cellules nerveuses du cerveau appelées neurones lorsqu’elles sont endommagées, et la LN peut être mesurée dans le LCR et le sang. Dans une variété de maladies qui endommagent le cerveau, la LN est un marqueur des dommages continus au cerveau. Les augmentations de la LN (la hausse) chez les participants du DIAD et le groupe traité dans le cadre de notre étude à l’insu ont montré une augmentation moins importante que celle observée avec le placebo, ce qui laisse croire qu’il y a moins de dommages au cerveau. On ignore si la LN est liée à un retard potentiel de symptômes.

Ces deux médicaments (connus sous le nom d’anticorps) demeurent dans l’organisme pendant cinq à six mois après la dernière administration du médicament. C’est pourquoi un sevrage thérapeutique de six mois est nécessaire. En raison de cela, vous pourriez continuer à éprouver des effets potentiels pendant plusieurs mois après avoir cessé de recevoir des doses. Les changements de la maladie d’Alzheimer sont généralement lents, souvent mesurés en années, donc nous prévoyons que les changements dans votre maladie ne seront pas importants si vous ne recevez pas de médicament pendant quelques mois. Cependant, c’est aussi pourquoi nous espérons commencer la PO dès que possible puisque les participants auront éliminé le médicament précédent et que nous aimerions maintenir les effets pour ceux qui recevaient déjà le ganténérumab.

Oui, vous effectuerez une visite annuelle au centre et vous aurez des visites mensuelles de l’infirmière de santé à domicile (si approuvées) pour vous administrer le médicament et les tests cognitifs à certaines visites.

Oui, un partenaire d’étude sera toujours nécessaire pendant la PO pour réaliser des évaluations sur votre mémoire et votre capacité à réfléchir. Cela nous aidera à continuer à étudier l’effet du médicament.

Vous passerez des tests cognitifs tous les six mois. Il peut y avoir d’autres mesures de sûreté, y compris des IRM de sûreté pendant l’augmentation/le titrage du médicament (augmentation de la dose). Lors des visites annuelles, vous passerez une ponction lombaire, tomographies par émission de positions (BIP-TEP, FDG TEP et AV-1451 tau TEP), une IRM, des analyses de sang et des tests cliniques et cognitifs. Ces évaluations sont conçues pour être très semblables à la portion à l’insu de l’essai.

Le titrage de la dose est le processus d’augmentation progressif de votre dose de médicament pour minimiser les effets secondaires potentiels. Étant donné que nous ne saurons pas si vous receviez un médicament actif ou un placebo pendant la période à l’insu, tous les participants devront augmenter/titrer la dose et commencer à la dose inférieure et augmenter à la dose la plus élevée.

Communiquez avec votre coordonnateur du centre DIAN-TU pour demander des conseils génétiques et la divulgation des résultats des tests. Vous pouvez recevoir une consultation génétique à distance par téléphone ou par clavardage (des conseils en personne peuvent également être demandés, le cas échéant) et n’auront pas besoin d’un nouveau prélèvement de sang. Vous serez en mesure de recevoir les résultats des analyses génétiques réalisées lorsque vous serez inscrit à l’essai. Ce processus n’est disponible que pour ceux admissibles à la PO exploratoire du ganténérumab. Si vous n’arrivez pas à joindre votre coordonnateur du centre, veuillez communiquer avec le registre élargi DIAN à dianexr@wustl.edu.