Estudo observacional DIAN e descrição da amostra

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A Rede de Alzheimer Predominantemente Hereditário (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN; U01AG032438) estuda o desenvolvimento da doença de Alzheimer predominantemente hereditária em portadores testados para mutação, em comparação aos seus irmãos não portadores, que servem como grupo de controle natural. Todos os participantes da DIAN são avaliados longitudinalmente com protocolos clínicos, cognitivos, genéticos, de imagem e de biomarcadores abrangentes e de última geração, e todos os dados são coletados de maneira padrão e uniforme para inserção em um registro central.

Objetivos específicos da DIAN

  1. Estabelecer um registro internacional e multicêntrico de indivíduos (portadores e não portadores de mutação, assintomáticos e sintomáticos) que sejam filhos biológicos adultos de pai ou mãe com mutação conhecida e causativa da a doença de Alzheimer nos genes APP, PSEN1 ou PSEN2, no qual os indivíduos são avaliados de modo uniforme na admissão e, posteriormente, de maneira longitudinal, com instrumentos padrão que incluem:
    1. Baterias de testes clínicos e cognitivos do Conjunto Uniforme de Dados (Uniform Data Set, UDS) e medidas adicionais neuropsicológicas e de personalidade
    2. Os protocolos PET de imagens estruturais (imagens por ressonância magnética, ou MRI), funcionais (tomografia por emissão de pósitrons com fluoro-deoxiglicose 18, ou PET FDG) e amiloides (composto B de Pittsburgh, ou PIB) da Iniciativa de Neuroimagem da Doença de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)
    3. De acordo com os protocolos da ADNI, coleta de fluidos biológicos (sangue, líquido cefalorraquidiano) para análise de DNA e ensaios sobre os biomarcadores putativos da doença de Alzheimer
    4. Exame histopatológico uniforme de tecido cerebral em indivíduos submetidos a autópsia
  2. Em indivíduos assintomáticos, comparação entre portadores de mutação e não portadores, a fim de determinar a ordem em que ocorrem modificações em indicadores clínicos, cognitivos, de neuroimagens e de biomarcadores da doença de Alzheimer antes da ocorrência de demência.
  3. Em indivíduos sintomáticos, comparação de seus fenótipos clínicos e neuropatológicos com a doença de Alzheimer autossômica dominante (autosomally dominant Alzheimer’s disease, ADAD) àqueles da doença de Alzheimer “esporádica” de início tardio (utilizando os conjuntos de dados estabelecidos pela ADNI e pela NACC).
  4. Manter um banco de dados integrado que incorpore todas as informações obtidas dos indivíduos no registro, a fim de permitir análises dentro, entre e através dos diversos domínios de dados, bem como disseminar os dados para investigadores qualificados de uma maneira simples.

A DIAN é substancialmente suportada pelos protocolos de imagem da ADNI e pelo Estudo Cooperativo da Doença de Alzheimer (Alzheimer’s Disease Cooperative Study, ADCS). Esse suporte fortalece notavelmente o objetivo da DIAN de obter dados de modo padrão e uniforme, fornecendo monitoramento clínico e cognitivo de todas as unidades da DIAN, oferecendo avaliações neuropatológicas de casos da DIAN submetidos a autópsia e estendendo os procedimentos padronizados para a coleta de dados de imagens e de biomarcadores e para o controle de qualidade, por meio dos protocolos estabelecidos pela ADNI.

Características da amostra (segmentada)

  • Até 600 participantes, com 18 anos de idade ou mais
  • Membros de uma família com mutação patogênica conhecida para doença de Alzheimer; deve ser filho de um pai ou mãe afetado, embora a mutação possa ser identificada em parentes consanguíneos (atualmente em um dos três genes: APP, PSEN1, PSEN2).
  • 80% assintomática e 20% sintomática
  • 50% da amostra assintomática será de portadores de mutação, e 50% será de não portadores (conforme a herança dominante autossômica)
  • Distribuição etária, de forma que 50% esteja com até 3 anos antes da idade em que os pais manifestaram a doença (age at onset, AAO) e 30% esteja com 3 a 10 anos antes da idade em que os pais manifestaram a doença.

Critérios de inclusão

  • Consentimento escrito informado obtido do participante e de fontes adicionais antes de quaisquer procedimentos relacionados ao estudo.
  • Participante com idade a partir de > 18 anos e filho de um indivíduo afetado (constatado clinicamente ou por exames) em uma genealogia com mutação conhecida para doença de Alzheimer autossômica dominante.
  • O participante é cognitivamente normal ou, se tiver demência, não necessita de cuidados de enfermagem em domicílio.
  • O participante identificou duas pessoas (no mínimo uma) que não são seus irmãos de sangue e que podem servir como fontes adicionais para o estudo.
  • O participante é fluente em português e concluiu pelo menos o 6º ano do ensino fundamental [Observação: embora inicialmente os participantes da DIAN abrangessem apenas falantes de inglês, estão em andamento  traduções dos protocolos da DIAN para outros idiomas.].

Frequência de visitas

Todos os participantes assintomáticos da DIAN, com exceção daqueles 5 anos mais velhos em relação à idade estimada de início dos sintomas, retornarão para visitas presenciais a cada dois anos. Em caso de ausência em uma visita de acompanhamento presencial, o participante deve ser agendado para uma visita presencial no ano seguinte.

Os participantes assintomáticos que tiverem 5 anos ou mais do que a idade estimada para início dos sintomas cessarão as visitas clínicas presenciais e passarão a ter visitas remotas anuais (por telefone) até o encerramento do estudo, a menos que o participante tenha conhecimento de que apresenta mutação para ADAD e tenha revelado essa informação ao coordenador/equipe do estudo. Nesse caso, eles manterão o agendamento de visitas presenciais a cada dois anos.

Participantes sintomáticos (CDR > 0 na avaliação clínica) serão atendidos presencialmente uma vez ao ano e continuarão no estudo, desde que dados úteis estejam sendo obtidos e o incômodo para o participante esteja sendo minimizado.

Nos anos entre as visitas presenciais, será realizado acompanhamento por telefone com o participante assintomático e as fontes adicionais, a fim de obter informações sobre alterações cognitivas. Para todos os participantes assintomáticos da DIAN, independentemente do conhecimento deles a respeito do próprio status de mutação, caso a visita remota identifique redução cognitiva, o participante será convidado para uma visita presencial.

Procedimentos

Todos os participantes são convidados a preencher:

  • Avaliação clínica
  • Avaliações cognitivas
  • Sangue para análise genética
  • MRI (3T)
  • PET FDG
  • PET para composto B de Pittsburgh (PIB)
  • PET Tau (somente nos locais do participante)
  • Punção lombar do líquido cefalorraquidiano e coleta de sangue em jejum
  • Autópsia (se possível)

A participação em todas as avaliações é esperada mas não é obrigatória, exceto nas baterias de testes clínicos e cognitivos. Avaliação clínica, MRI, PET PIB, PET FDG, teste psicométrico e estudos do líquido cefalorraquidiano podem ser realizados ao longo de alguns dias ou em várias visitas distribuídas em até 12 semanas. Todos os participantes são convidados a dar permissão para autópsia em caso de morte.