DIAN-observatiestudie en beschrijving van het onderzoek

« terug naar Informatiebronnen voor onderzoekers

Het Netwerk van de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN; U01AG032438) onderzoekt de ontwikkeling van de dominant erfelijke ziekte van Alzheimer in geverifieerde mutatiedragers, vergeleken met broers of zussen die geen mutatie hebben en zo fungeren als een natuurlijk voorkomende controlegroep. Alle DIAN-deelnemers worden longitudinaal geëvalueerd aan de hand van uitvoerige en ultramoderne klinische, cognitieve, genetische, beeldvormings- en biomarkerprotocollen. Alle gegevens worden op een uniforme standaardwijze verzameld en verwerkt in een centrale databank.

De specifieke doelstellingen van DIAN

1. Het opzetten van een internationaal, multicentrisch register voor personen (mutatiedragers en niet-dragers, asymptomatisch en symptomatisch) die de biologische volwassen kinderen zijn van een ouder die de drager is van een bekende mutatie in de APP-, PSEN1- of PSEN2-genen die de erfelijke ziekte van Alzheimer veroorzaakt. De deelnemers worden op een uniforme manier geëvalueerd bij toelating tot het onderzoek en vervolgens longitudinaal met standaardinstrumenten, waaronder:
   1. Klinische en cognitieve testbatterijen van de Uniforme Gegevensreeks (Uniform Data Set, UDS) en aanvullende neuropsychologische en persoonlijkheidstests
   2. Het Initiatief voor beeldvorming van de ziekte van Alzheimer (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI) structurele (magnetische resonantie beeldvorming, of MRI), functionele (18 fluorodeoxyglucose positronemissietomografie, of FDG PET) en amyloïde beeldvorming (Pittsburgh Compound-B, of PIB) PET-protocollen
   3. In overeenstemming met de ADNI-protocollen, afname van biologische vloeistoffen (bloed; hersenvocht) voor DNA-analyse en het testen van hypothetische biomarkers voor de ziekte van Alzheimer
   4. Uniform histopathologisch onderzoek van het hersenweefsel bij een autopsie
2. Bij asymptomatische personen vergelijken we de mutatiedragers en niet-dragers om te bepalen in welke volgorde de veranderingen in klinische, cognitieve, neurobeeldvorming- en biomarkerindicatoren voor de ziekte van Alzheimer plaatsvinden die voorafgaan aan de dementie.
3. Bij symptomatische personen vergelijken we hun klinische en neuropathologische fenotypen van de autosomaal dominante ziekte van Alzheimer (Autosomally Dominant Alzheimer’s Disease, ADAD) met die van personen die de ziekte van Alzheimer ‘sporadisch’ op latere leeftijd ontwikkelen (gebruik van de datasets bepaald door ADNI en NACC).
4. Het onderhouden van een geïntegreerd gegevensbestand waarin alle informatie is opgenomen die is verkregen van personen in het register om analyses binnen en tussen verschillende datadomeinen mogelijk te maken en om de gegevens op een gebruiksvriendelijke manier ter beschikking te stellen van gekwalificeerde onderzoekers.

DIAN wordt in grote mate gesteund door de beeldvormingsprotocollen van ADNI en de Gezamenlijke studie van de ziekte van Alzheimer (Alzheimer’s Disease Cooperative Study, ADCS). Deze steun versterkt met name het doel van DIAN om gegevens op een standaard, uniforme manier te verkrijgen door alle DIAN-locaties klinische en cognitieve monitoring aan te bieden, uniforme neuropathologische beoordelingen te verstrekken van DIAN-autopsies en gestandaardiseerde procedures toe te passen op de verzameling van scan- en biomarkergegevens. De kwaliteitscontrole vindt plaats via de huidige ADNI-protocollen.

Kenmerken van de deelnemers (doelgericht)

• Maximaal 600 deelnemers, 18 jaar of ouder
• Leden van een familie waarvan bekend is dat er een pathogenetische mutatie is voor de ziekte van Alzheimer; moet een kind zijn van de getroffen ouder, hoewel de mutatie ook kan worden geïdentificeerd in andere bloedverwanten (tegenwoordig aan de hand van een van de drie genen: APP, PSEN1 en PSEN2).
• 80% asymptomatisch en 20% symptomatisch
• 50% van de asymptomatische deelnemers zullen mutatiedragers zijn en 50% zullen niet-dragers zijn (consistent met autosomaal dominante overerving)
• De leeftijdsspreiding is als volgt: 50% scheelt maximaal 3 jaar en 30% scheelt 3 tot 10 jaar met de leeftijd van de ouder toen de ziekte zich ontwikkelde

Criteria voor deelname

• Schriftelijke toestemming verkregen van de deelnemer en referentiepersoon, voorafgaande aan de procedures van het onderzoek.
• De deelnemer is > 18 jaar of ouder en het kind van een getroffen persoon (klinisch of door testen bepaald) uit een familie waarvan bekend is dat deze een mutatie heeft voor de autosomaal dominant erfelijke ziekte van Alzheimer.
• De deelnemer is cognitief normaal. Indien dement, heeft de deelnemer geen uitgebreide zorg nodig (bijv. op het niveau van een verzorgingshuis).
• De deelnemer heeft twee personen aangewezen (of minstens één) die geen volle broer of zus zijn als referentiepersonen voor de studie.
• De deelnemer spreekt vloeiend Nederlands, minstens op het niveau van de zesde klas lagere school [N.B.: hoewel de DIAN-deelnemers oorspronkelijk werden beperkt tot Engelstaligen, zijn we nu bezig met het vertalen van de DIAN-protocollen naar diverse andere talen.].

Frequentie van bezoeken

Alle asymptomatische DIAN-deelnemers, met uitzondering van deelnemers die 5 jaar ouder zijn dan de geschatte leeftijd waarop de symptomen zullen optreden, keren om het jaar terug voor een persoonlijk bezoek. Als een persoonlijk vervolgbezoek wordt gemist, moet de deelnemer het volgende jaar worden ingepland voor een persoonlijk bezoek.

Asymptomatische deelnemers die ≥ 5 jaar ouder zijn dan de geschatte leeftijd bij aanvang van de ziekte zullen hun bezoeken aan de kliniek beëindigen en overgaan op jaarlijkse bezoeken op afstand (telefonisch) tot het einde van de studie, tenzij de deelnemer weet dat hij/zij positief is voor een ADAD-mutatie en deze informatie heeft gedeeld met de coördinator of de medewerkers van de studie. In dit geval zal hij/zij de persoonlijke bezoeken om het jaar voortzetten.

Symptomatische deelnemers (CDR > 0 bij klinische evaluatie) brengen jaarlijks een persoonlijk bezoek en blijven deelnemen aan de studie zolang er relevante gegevens worden verkregen en de deelnemer er weinig hinder van ondervindt.

In de jaren tussen de persoonlijke bezoeken wordt er een telefonisch vervolggesprek gehouden met de asymptomatische deelnemer en de referentiepersoon om te vragen naar cognitieve veranderingen. Voor alle asymptomatische DIAN-deelnemers (ongeacht of de deelnemer weet wat zijn zijn/haar mutatiestatus is) geldt het volgende: als er tijdens een bezoek op afstand een cognitieve achteruitgang wordt geconstateerd, dan wordt de deelnemer uitgenodigd voor een persoonlijk bezoek.

Procedures

Alle deelnemers worden uitgenodigd om de volgende procedures te voltooien:

• Klinische evaluatie
• Cognitieve evaluaties
• Bloedafname voor genetische analyse
• MRI (3T)
• FDG-PET
• Pittsburgh Compound B (PIB) PET
• Tau PET (alleen op deelnemende locaties)
• Lumbale punctie voor hersenvocht- en nuchtere bloedafname
• Autopsie (indien mogelijk)

Deelname aan alle procedures wordt verwacht, maar is niet verplicht, met uitzondering van de klinische en cognitieve testbatterijen. De klinische evaluatie, de MRI, PET-PIB, FDG-PET, psychometrische testen en analyse van het hersenvocht kunnen verspreid worden over een paar dagen of verschillende bezoeken, binnen een periode van 12 weken. Alle deelnemers wordt gevraagd om toestemming te geven voor een autopsie in geval van overlijden.