DIAN Beobachtungsstudie und Probenbeschreibung

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Das Netzwerk für dominant vererbte Alzheimerdemenz (DIAN; U01AG032438) untersucht die Entwicklung von dominant vererbter Alzheimerdemenz in verifizierten Trägern des mutierten Gens im Vergleich zu ihren Geschwistern, welche nicht Träger des Gens sind und als natürliche Kontrollgruppe dienen. Alle DIAN Teilnehmer werden in einer langfristigen Studie mit hochmodernen und umfassenden klinischen, kognitiven, genetischen, bildgebenden und Biomarker-Protokollen beurteilt, und sämtliche Daten werden in einer standardisierten und einheitlichen Art und Weise in einem zentralem Speicherort gesammelt.

Spezifische Ziele des DIAN

  1. Einrichtung eines internationalen, standortübergreifenden Registers von Personen (Träger des mutierten Gens sowie Personen ohne diese Gene, Personen mit oder ohne Symptome), die erwachsen und leibliches Kind eines Elternteils mit einer bekannten, Alzheimerdemenz verursachenden Mutation der Gene APP, PSEN1 oder PSEN2 sind und die in dem Register bei der Eintragung auf einheitliche Art und Weise erfasst und dann langfristig mithilfe von Standardmessgeräten beobachtet werden, um Folgendes in das Register einzuschließen:
    1. Die klinische und kognitive Testreihe des Einheitlichen Datensatzes (Uniform Data Set, UDS) und weitere neuropsychologische Einstufungen und Persönlichkeitseinschätzungen
    2. Im Rahmen der Studie Alzheimerdemenz Neuroimaging (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI) erstellte strukturelle Protokolle (Magnetresonanztomographie [MRT]), funktionelle Protokolle (Positronen-Emissions-Tomographie mit 18Fluorodeoxyglucose [FDG-PET]) und Amyloid-Abbildungen (Pittburgh Compund-B [PIB]).
    3. Gemäß den ADNI-Protokollen Sammlung von biologischen Flüssigkeiten (Blut, Nervenwasser) für DNA-Analysen und Assays von putativen Biomarkern für Alzheimerdemenz
    4. Eine einheitliche, histopathologische Untersuchung von Gehirngewebe bei Personen, bei denen es zu einer Autopsie kommt
  2. Bei Personen ohne Symptome werden Träger des mutierten Gens mit denjenigen verglichen, die das Gen nicht haben; der Vergleich soll zeigen, in welcher Reihenfolge die Änderungen bei klinischen, kognitiven, bildgebenden und Biomarker-Indikatoren vor dem Auftreten von Alzheimerdemenz auftreten.
  3. Bei Personen mit Symptomen werden ihre klinischen und neuropathologischen Phänotypen mit dominant autosomaler Alzheimerdemenz (autosomally dominant Alzheimer’s disease, ADAD) und der spät einsetzenden „sporadischen“ Alzheimerdemenz (late-onset “sporadic” AD) verglichen (unter Einsatz der Datensätze von ADNI und NACC).
  4. Die Erhaltung einer integrierten Datenbank, welche alle Informationen von Personen aus dem Register einschließt, die eine Analyse zwischen und innerhalb der verschiedenen Datenbereiche erlaubt. Ebenso soll die Datenbank die benutzerfreundliche Verteilung der Daten an qualifizierte Forscher ermöglichen.

DIAN wird erheblich von den Bildgebungsprotokollen der ADNI und der kooperativen Alzheimerstudie (Alzheimer’s Disease Cooperative Study, ADCS) unterstützt. Diese Unterstützung bestärkt das Ziel des DIAN, Daten in einer standardisierten und einheitlichen Art und Weise durch die Bereitstellung klinischen und kognitiven Monitorings an allen DIAN-Standorten, durch die Bereitstellung von einheitlichen neuropathologischen Einschätzungen von obduzierten DIAN-Fällen sowie durch die Erweiterung der standardisierten Verfahren der Bildgebungs- und Biomarkerdatensammlung und Qualitätskontrolle durch festgelegte ADNI-Protokolle zu erheben.

Sample-Merkmale (angestrebt)

  • Bis zu 600 Teilnehmer, 18 Jahre oder älter
  • Mitglieder einer Familie mit einer bekannten Alzheimer-verursachenden Mutation; müssen Kinder eines betroffenen Elternteils sein, obwohl die Mutation auch bei blutsverwandten Angehörigen (momentan in einem der drei Gene: APP, PSEN1, PSEN2) festgestellt werden kann.
  • 80 % symptomatisch, 20 % symptomatisch
  • 50 % des asymptomatischen Samples werden Träger des mutierten Gens sein, 50 % nicht (im Einklang mit autosomal-dominanter Vererbung)
  • Folgende Altersverteilung: 50 % sind weniger als drei Jahre älter oder jünger als ihre Eltern bei Krankheitsbeginn (age at onset, AAO), und 30 % sind drei bis zehn Jahre jünger als ihre Eltern bei Krankheitsbeginn.

Einschlusskriterien

  • Schriftliche Einwilligungserklärung des Teilnehmers und einer zusätzlichen Begleitperson vor jedem Verfahren der Studie.
  • Der Teilnehmer ist > 18 Jahre alt, Kind einer betroffenen Person (klinisch oder durch Tests festgestellt) und aus einer Familie mit einer bekannten Mutation, welche die autosomal-dominante Alzheimerdemenz hervorruft.
  • Der Teilnehmer ist geistig nicht eingeschränkt oder wenn er dement ist, braucht er keine häusliche Krankenpflege.
  • Der Teilnehmer hat zwei Personen (mindestens eine), welche nicht seine Geschwister sind und die als Begleitperson für die Studie dienen können.
  • Teilnehmer spricht fließend Englisch des 6. Grades oder höher [Note: Although DIAN participants initially were limited to English speakers, translations of the DIAN protocols into other languages is under way.].

Häufigkeit der Studienvisiten

Alle DIAN-Teilnehmer ohne Symptome, mit Ausnahmen jener, die fünf Jahre älter sind als das Alter beim erwarteten Zeitpunkt des Symptomausbruchs, werden alle zwei Jahre für einen persönlichen Besuch erscheinen. Wenn ein persönlicher Nachbeobachtungsbesuch versäumt wird, sollte der Teilnehmer für einen persönlichen Besuch im folgenden Jahr eingetragen werden.

Teilnehmer ohne Symptome, die mindestens 5 Jahre älter als das Alter beim erwarteten Ausbruchsalter sind, werden keine persönlichen Besuchstermine mehr wahrnehmen, bei ihnen wird auf jährliche Fernvisiten (Telefongespräche) bis zur Einstellung der Studie umgestellt, es sei denn, der Teilnehmer ist sich bewusst, dass er von einer ADAD-Mutation betroffen ist und diese Information an das Koordinations- oder Studienpersonal weitergegeben hat. In diesem Fall wird der persönliche Besuch alle zwei Jahre beibehalten.

Teilnehmer mit Symptomen (CDR > 0 bei klinischer Untersuchung) werden einen persönlichen, jährlichen Besuchstermin wahrnehmen und in der Studie bleiben, solange die gesammelten Daten nützlich sind und die Belastung für den Teilnehmer minimal gehalten werden kann.

In den Jahren zwischen den persönlichen Besuchsterminen werden telefonische Nachbeobachtungen mit dem Teilnehmer ohne Symptome und dessen Begleitperson durchgeführt, um kognitive Änderungen zu erfragen. Alle DIAN-Teilnehmer ohne Symptome werden unabhängig davon, ob sie ihren Mutationsstatus kennen, zu einer ambulanten Untersuchung eingeladen, wenn bei einer Fernüberwachung eine Verschlechterung der kognitiven Funktion festgestellt wird.

Untersuchungen

Alle Teilnehmer werden gebeten, Folgendes zu absolvieren:

  • Klinische Beurteilung
  • Kognitive Beurteilungen
  • Blutabnahme für Genanalysen
  • MRT (3T)
  • FDG-PET
  • Pittsburgh Compound B (PIB) PET
  • Tau-PET (nur an teilnehmenden Studienzentren)
  • Lumbalpunktion für Nervenwasser und nüchterne Blutabnahme
  • Obduktion (möglich)

Die Teilnahme an allen Untersuchungen wird erwartet, ist aber außer für die klinischen und kognitiven Testreihen nicht vorgeschrieben. Die klinische Beurteilung, MRT, PET-PIB, FDG-PET, psychometrische Tests und Untersuchungen des Nervenwassers können über ein paar Tage abgeschlossen werden, oder auf nicht mehr als 12 Wochen aufgeteilt werden. Alle Teilnehmer erhalten die Möglichkeit, eine Obduktionserlaubnis im Todesfalle zur Verfügung zu stellen.