Badanie obserwacyjne DIAN i opis próby

« powrót do zasobów dla badaczy

Sieć na rzecz choroby Alzheimera dziedziczonej w sposób dominujący (Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN; U01AG032438) zajmuje się badaniem rozwoju dziedziczonej w sposób dominujący choroby Alzheimera u zweryfikowanych nosicieli mutacji w odniesieniu do ich rodzeństwa, które nie ma takiej mutacji; rodzeństwo to spełnia rolę naturalnie występującej grupy kontrolnej. Wszyscy uczestnicy badania DIAN są oceniani na podstawie obserwacji za pomocą kompleksowych, najnowocześniejszych protokołów klinicznych, protokołów dotyczących funkcji poznawczych, cech genetycznych, obrazowania i biomarkerów; wszystkie dane są gromadzone w standardowy, jednolity sposób na potrzeby wprowadzenia do centralnego repozytorium.

Konkretne cele badania DIAN

  1. Ustanowienie międzynarodowego, wieloośrodkowego rejestru osób (nosicieli mutacji i osób bez mutacji; bezobjawowych i objawowych) będących biologicznymi dorosłymi dziećmi rodzica z rozpoznaną mutacją genu APP, PSEN1 lub PSEN2 wywołującą chorobę Alzheimera dziedziczoną w sposób dominujący, w którym osoby te będą oceniane w jednolity sposób w momencie włączenia do badania, a następnie będą obserwowane za pomocą standardowych instrumentów:
    1. Zestawów testów klinicznych i funkcji poznawczych z Jednolitego zestawu danych (Uniform Data Set, UDS) i dodatkowych narzędzi neuropsychologicznych i osobowościowych.
    2. Protokołów Inicjatywy na rzecz neuroobrazowania w chorobie Alzheimera (Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI) dotyczących obrazowania strukturalnego [metodą rezonansu magnetycznego (Magnetic Resonance Imaging, MRI)] lub funkcjonalnego (metodą pozytronowej tomografii emisyjnej FDG-PET po podaniu 18-fluorodeoksyglukozy) oraz protokołów dotyczących obrazowania amyloidu metodą PET (po podaniu markera Pittsburgh Compound-B, PET-PIB).
    3. Zgodnego z protokołami ADNI pobrania płynów biologicznych (krew, płyn mózgowo-rdzeniowy) do analizy DNA i analiza przypuszczalnych biomarkerów choroby Alzheimera.
    4. Jednolitego badania histopatologicznego tkanki mózgowej u osób zgłoszonych do autopsji.
  2. Wśród osób bezobjawowych porównanie nosicieli mutacji i osób bez mutacji w celu określenia kolejności występowania zmian klinicznych, poznawczych, neuroobrazowych i wskaźników w postaci biomarkerów choroby Alzheimera przed wystąpieniem demencji.
  3. U osób z objawami porównanie fenotypów klinicznych i neuropatologicznych z chorobą Alzheimera dziedziczoną autosomalnie dominująco (ADAD), z późną tzw. postacią sporadyczną (z zastosowaniem zestawów danych ustalonych przez ADNI i NACC).
  4. Utrzymanie zintegrowanej bazy danych obejmującej wszystkie informacje uzyskane od osób w rejestrze w celu umożliwienia analiz w ramach różnych dziedzin danych i pomiędzy nimi oraz rozpowszechniania tych danych wśród wykwalifikowanych badaczy w sposób przyjazny dla użytkownika.

Badanie DIAN jest w dużej mierze wspierane przez protokoły obrazowania ADNI i poprzez Badanie kooperacyjne nad chorobą Alzheimera (Alzheimer’s Disease Cooperative Study, ADCS). Jest to mocne wsparcie dla celu badania DIAN, czyli uzyskania danych w standardowy, jednolity sposób poprzez zapewnienie monitorowania pod kątem klinicznym i pod kątem funkcji poznawczych we wszystkich ośrodkach DIAN; jednolitej oceny neuropatologicznej przypadków z autopsji w badaniu DIAN oraz rozszerzenia ustandaryzowanych procedur obrazowania i gromadzenia danych na temat biomarkerów, a także kontroli jakości według ustanowionych przez ADNI protokołów.

Charakterystyka próby (celowej)

  • Do 600 uczestników, przynajmniej 18-letnich
  • Członkowie rodzin o rozpoznanej patogenetycznej mutacji powodującej chorobę Alzheimera; dzieci chorego rodzica, chociaż mutacja możne być rozpoznana na zasadzie pokrewieństwa (obecnie w jednym z trzech genów: APP, PSEN1, PSEN2).
  • 80% bezobjawowej i 20% objawowej
  • 50% próby bezobjawowej będzie nosicielami mutacji, a 50% nie będzie jej nosicielami (zgodnie z dziedziczeniem w sposób autosomalny dominujący).
  • Rozkład wieku taki, że ​​50% mieści się w zakresie 3 lat od wieku rodzica w momencie wystąpienia choroby (Age at Onset, AAO), a 30% w zakresie 3-10 lat od AAO.

Kryteria włączenia do badania

  • Pisemna, świadoma zgoda uzyskana od uczestnika i osoby towarzyszącej w badaniu (np. krewnego) przed rozpoczęciem wszelkich procedur związanych z badaniem.
  • Uczestnik jest w wieku co najmniej >18 lat, a dziecko chorego rodzica (rozpoznanie kliniczne lub na podstawie testów) w linii genealogicznej ma rozpoznaną mutację wywołującą chorobę Alzheimera dziedziczoną autosomalnie dominująco.
  • Uczestnik ma prawidłowe funkcje poznawcze, a jeśli ma demencję, to nie wymaga obsługi w domu opieki.
  • Uczestnik zidentyfikował dwie osoby (a przynajmniej jedną), które nie są jego rodzeństwem pełnej krwi, a które mogą występować jako dodatkowe osoby towarzyszące w badaniu.
  • Uczestnik płynnie posługuje się językiem angielskim na poziomie 12-latka lub wyższym [Uwaga: Mimo że w badaniu DIAN początkowo udział brali wyłącznie anglojęzyczni uczestnicy, tłumaczenia protokołów DIAN na inne języki są w trakcie realizacji.].

Częstotliwość wizyt

Wszyscy bezobjawowi uczestnicy badania DIAN, z wyjątkiem tych, którzy są o 5 lat starsi od szacowanego wieku wystąpienia objawów, będą osobiście wracać na wizyty co dwa lata. Jeśli wizyta kontrolna zostanie opuszczona przez uczestnika, taka wizyta powinna zostać wyznaczona w kolejnym roku.

Bezobjawowi uczestnicy, którzy są ≥5 lat starsi od szacowanego wieku początku choroby, przestaną przychodzić na wizyty osobiste do kliniki i przejdą na coroczne wizyty zdalne (rozmowy telefoniczne) aż do zakończenia badania, chyba że uczestnicy ci dowiedzą się o występowaniu u nich mutacji ADAD i ujawnią te informacje koordynatorowi/personelowi badania. W takim przypadku będą co drugi rok stawiać się osobiście na wizyty zgodnie z harmonogramem.

Objawowi uczestnicy (CDR > 0 w momencie oceny klinicznej) będą odwiedzali ośrodek osobiście raz do roku i będą kontynuowali badanie, dopóki będą przekazywać użyteczne dane, a obciążenie związane z ich udziałem będzie zmniejszone do minimum.

W latach pomiędzy osobistymi wizytami przeprowadzane będą rozmowy telefoniczne z uczestnikiem bezobjawowym i osobą towarzyszącą w badaniu w celu uzyskania informacji o zmianach w funkcjach poznawczych. Dla wszystkich bezobjawowych uczestników badania DIAN, niezależnie od ich wiedzy o statusie mutacji, jeśli zdalna wizyta wykaże spadek zdolności poznawczych, uczestnik zostanie zaproszony na wizytę do ośrodka.

Procedury

Wszyscy uczestnicy proszeni są o wykonanie poniższych procedur:

  • Ocena kliniczna
  • Oceny funkcji poznawczych
  • Krew do analizy genetycznej
  • MRI (3T)
  • FDG-PET
  • PET-PIB
  • PET Tau (tylko w ośrodkach uczestniczących)
  • Nakłucie lędźwiowe do pobrania płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) i pobranie krwi na czczo
  • Autopsja (ewentualność)

Oczekujemy udziału we wszystkich ocenach, ale nie jest on obowiązkowy; wyjątek stanowi zestaw testów klinicznych i poznawczych. Ocena kliniczna, MRI, PET-PIB, FDG-PET, testy psychometryczne i badania płynu mózgowo-rdzeniowego mogą być zakończone w ciągu kilku dni lub w ramach kilku wizyt rozłożonych na nie więcej niż 12 tygodni. Wszyscy uczestnicy są proszeni o udzielenie zgody na autopsję w przypadku zgonu.